Die palliative Erstlinientherapie

Das prädiktive Biomarkerpanel und das therapeutische Armamentarium für die Behandlung des fortgeschrittenen Magen- und Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs erweitern sich laufend. Die Wahl der palliativen Erstlinientherapie wird durch den Biomarkerstatus sowie das Therapieziel bestimmt und kann bei überlappendem Biomarkerprofil herausfordernd sein.

Seit der Etablierung der zielgerichteten anti-HER2-basierten Therapie beim metastasierten Magen- und Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AEG) vergingen einige Jahre, bis Immun-Checkpoint-Inhibitoren Einzug in die palliative Erstlinientherapie gefunden haben. Das Spektrum (potenzieller) prädiktiver Biomarker erweitert sich nun stetig. Die aktuellen „ESMO Gastric Cancer Living Guidelines“ (Abb.1) sowie die Onkopedia-Leitlinien zum Magenkarzinom empfehlen die standardisierte Testung des Mismatch-Repair-/Mikrosatellitenstatus (MMRd: Mismatch-Repair-Defizienz, MSI-H: Mikrosatelliteninstabilität), des HER2-Status und des PD-L1-Status (CPS und/oder TAP) sowie des Claudin-18.2-Status und geben u.a. basierend auf dem letztgenannten Biomarkerprofil Empfehlungen für die palliative Erstlinientherapie.^1,2

Abb. 1: ESMO Gastric Cancer Living Guidelines (Version September 2024)

Trotz niedriger Frequenz der MMRd/MSI-H (4–7%) handelt sich um einen prädiktiven Biomarker mit hoher therapeutischer Konsequenz, da im Falle von MMRd/MSI-H eine Immuncheckpoint-Inhibitor-basierte (Anti-PD-1-) Therapie erfolgen sollte. Basierend auf gepoolten Analysen (Studien CheckMate-649, KEYNOTE-859, RATIONALE-305) konnte in diesem Kollektiv ein medianes Gesamtüberleben von >3 Jahren mit kombinierter Immuncheckpoint-Blockade+Chemotherapie ab Beginn der palliativen Erstlinientherapie erzielt werden.³ Aufgrund der Reduktion des Risikos für eine vorzeitige Krankheitsprogression wird zumindest eine temporäre Hinzunahme der Chemotherapie zur Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie empfohlen.⁴ Der PD-L1-Status hat keinen Einfluss auf die Effektivität der Immuntherapie bei einer MMRd/MSI-H-Situation.⁵

Die HER2-Testung wird in der klinischen Routine seit 2010 durchgeführt, basierend auf der Verbesserung der Ergebnisse der klinischen Endpunkte inklusive der Verlängerung des Gesamtüberlebens (HR: 0,65) durch die Hinzunahme von Trastuzumab zur Chemotherapie bei HER2+ Erkrankung (ca. 20%).^6,7

In der Studie KEYNOTE-811 konnten durch die Hinzunahme von Pembrolizumab zu Trastuzumab und Chemotherapie die Gesamtansprechrate und die Raten des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens (HR: 0,79) in der PD-L1-CPS-≥1-Gruppe statistisch signifikant verbessert werden (PD-L1-Positivität bei ca 85% der Patient:innen mit HER2+ Erkrankung), während dies in der PD-L1-CPS-negativen Kohorte nicht der Fall war.⁸ Aufgrund letzterer Resultate wird die Hinzunahme eines Immuncheckpoint-Inhibitors bei HER2+ Erkrankung nur bei gleichzeitiger PD-L1-CPS-Positivität empfohlen. Aufgrund der therapeutischen Implikationen sollte zur Verifizierung der HER2-Positivität der HER2-Status grundsätzlich zentral bestimmt werden.⁷

Bei PD-L1-positiven Tumoren (CPS/TAP ≥1 [%] bei ca. 80%, ≥5 [%] bei ca. 55–60%) sind insgesamt drei PD-1-gerichtete Antikörper für die palliative Erstlinienbehandlung in Kombination mit Chemotherapie mit individuellen PD-L1-Cut-offs durch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) zugelassen:^9–11

• Nivolumab (CheckMate-649: PD-L1-CPS ≥5)

• Pembrolizumab (KEYNOTE-859: PD-L1-CPS ≥1)

• Tislelizumab (RATIONALE-305: PD-L1-TAP ≥5%)

Rezente gepoolte Analysen aus diesen drei Studien haben zwei wichtige zusätzliche Erkenntnisse gebracht:³

Unabhängig vom Ausmaß der PD-L1-Expression kann die Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie die Gesamtansprechrate erhöhen.¹² Seit September 2024 wurde das therapeutische Armamentarium um den gegen Claudin-18.2 gerichteten monoklonalen Antikörper Zolbetuximab durch die entsprechende EMA-Zulassung bei Claudin-18.2-Positivität erweitert (IHC 2+/3+ bei ≥75% der Tumorzellen). Die Zulassung beruht auf den positiven Studien SPOTLIGHT und GLOW, die einen Vorteil im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben (HR: 0,75–0,77) durch die zusätzliche Gabe von Zolbetuximab zur Chemotherapie bei Claudin-18.2-Positivität (24–38%) und gleichzeitiger HER2-Negativität zeigen konnten.^13,14 Diskordant zur Phase-II-Studie FAST konnte Zolbetuximab die Gesamtansprechrate in den Phase-III-Studien nicht verbessern.^13–15

Das Auftreten von (höhergradiger) Nausea und Emesis war in den Studien GLOW und SPOTLIGHT im Zolbetuximab-Arm gegenüber der Kontrollgruppe deutlich erhöht und führte bei ca 10% der Patient:innen zum Therapieabbruch.¹⁶ Mit diesem „On-target-off-tumor“-Effekt (Claudin-18.2-Expression im gesunden Magenparenchym) können die hohe Frequenz und das größere Ausmaß der Nausea und Emesis v.a. bei Patient:innen ohne Gastrektomie insbesondere bei Erstgaben erklärt werden. Zolbetuximab ist als hochemetogene Substanz zu klassifizieren und eine antiemetische Vierfachprophylaxe wird empfohlen.

Die gleichzeitige PD-L1- und Claudin-18.2-Positivität kann im klinischen Alltag für die Wahl der palliativen Erstlinientherapie eine Herausforderung darstellen (Abb.2).¹⁷ In dieser Konstellation sollten der exakte PD-L1-Status (CPS/TAP intermediär 1–9 [%] vs. ≥10 [%]), die Notwendigkeit eines Therapieansprechens und der Performance-Status für die Entscheidung zwischen einer zusätzlichen Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie oder Zolbetuximab berücksichtigt werden.

Abb. 2: Prädiktives Biomarkerprofil Magenkarzinom und Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs

Neuer prädiktiver Biomarker und zielgerichtete Therapie am Horizont?

Das prädiktive Biomarkerspektrum und das therapeutische Armamentarium könnten in absehbarer Zeit eventuell sogar erweitert werden. Bei FGFR2b-positiven Tumoren (IHC 2+/3+ bei ≥10% der Tumorzellen) wurden in der Phase-II-Studie FIGHT das progressionsfreie Überleben (HR: 0,43) und das Gesamtüberleben (HR: 0,52) durch Hinzunahme des gegen FGFR2b gerichteten Antikörpers Bemarituzumab gegenüber alleiniger Chemotherapie in klinisch relevantem Ausmaß und statistisch signifikant verlängert. FGFR2b-Positivität basierend auf diesem Cut-off ist bei ca. 11% der Patient:innen nachzuweisen.¹⁸

Die Ergebnisse von zwei randomisierten Phase-III-Studien (FORTITUDE-101 und FORTITUDE-102) werden mit Spannung erwartet. Sie werden die Frage beantworten, ob eine neue zielgerichtete Therapie Einzug in die palliative Erstlinientherapie halten und somit gleichzeitig das Spektrum „Biomarker-negativer“ Patient:innen weiter schrumpfen wird.

Fazit

Während sich das Therapiespektrum schrittweise erweitert, wird die Auswahl der idealen Erstlinientherapie im Falle von Biomarkerüberschneidungen eine zunehmende Herausforderung darstellen. Laufende prospektive, randomisierte Kombinationsstudien (z.B. FORTITUDE-102) können hoffentlich Antworten auf diese Fragen liefern.