Highlights vom ERS 2021

Covid-19 bei Kindern: Eingeschränkte Lungenfunktion ist selten

Eine Gruppe der Ruhr-Universität in Bochum untersuchte zwischen August 2020 und März 2021 die Langzeiteffekte einer Covid-19-Infektion in einer Kohorte von 73 Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen fünf und 18 Jahren.¹ Man wisse zwar, dass Kinder und Jugendliche meist weniger schwer an Covid-19 erkranken als Erwachsene, aber es sei noch sehr wenig über mögliche Langzeiteffekte bekannt. Hier Evidenz zu generieren sei wichtig, da für diese Altersgruppen zum Teil noch keine Impfstoffe zur Verfügung ständen und daher noch viele Kinder an Covid-19 erkranken würden.

Für die Studie wurden zwischen zwei Wochen und sechs Monate nach einer Covid-19-Erkrankung aufwendige Lungenfunktionstests inklusive Ganzkörperplethysmografie und Messung der Diffusionskapazität durchgeführt und die Ergebnisse mit einer Kontrollgruppe von 45 Kindern verglichen, die keine Corona-Infektion hatten, aber andere Infektionskrankheiten durchgemacht haben konnten. Sowohl in der Covid- als auch in der Kontrollgruppe hatte jeweils rund ein Drittel der Patienten eine symptomatische Infektion hinter sich. Die Studienteilnehmer waren unterschiedlich schwer erkrankt. Eine Erkrankung wurde als schwer klassifiziert, wenn das Kind unter Atemnot gelitten, für mehr als fünf Tage über 38,5 Grad gefiebert, Bronchitis oder Pneumonie entwickelt hatte oder für mehr als einen Tag hospitalisiert worden war.

Die Ergebnisse sahen auf den ersten Blick alarmierend aus: 19 der Kinder und Jugendlichen zeigten persistierende oder neue Symptome nach der Infektion mit SARS-CoV-2, darunter häufig auch Fatigue. Acht gaben respiratorische Symptome an, sechs davon berichteten anhaltende Atemprobleme und zwei hatten persistierenden Husten. Zwei zeigten eine auffällige Lungenfunktion. Allerdings ergab die Auswertung der Kontrollgruppe, dass Auffälligkeiten der Lungenfunktion bei Kindern, die kein Covid-19 durchgemacht hatten, sogar noch häufiger waren. Insgesamt zeigten die Auswertungen eine Reduktion der forcierten Vitalkapazität bei Patienten, die eine schwere Infektion durchgemacht hatten. Und zwar unabhängig davon, ob es sich um SARS-CoV-2 oder einen anderen Erreger gehandelt hatte.

Krank nach Covid-19: Lungenschäden und Fatigue

Dr. Ana Llanos-González von der Real Academia de Medicina de Santa Cruz auf Teneriffa präsentierte die Ergebnisse einer an ihrem Zentrum durchgeführten Langzeitbeobachtung von Patienten, die zwischen März und Juni 2020 wegen einer Covid-Infektion hospitalisiert worden waren und bei der Aufnahme radiologische Veränderungen der Lunge gezeigt hatten.²

Bei den Studienpatienten wurden vier bis sechs Wochen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus klinische Daten und eine Oxymetrie während des 6-Minuten-Gehtests (6MWT) erhoben und es wurde eine hochauflösende Computertomografie (HRCT) durchgeführt. Patienten mit leichten Veränderungen in der HRCT wurden nach drei Monaten reevaluiert. Bei ausgeprägter Schädigung der Lunge wurden die Folgeuntersuchungen erst nach sechs Monaten durchgeführt. Die Follow-up-Untersuchungen bestanden aus Spirometrie, Messung der Diffusionskapazität (DLCO) und Thoraxsonografie.

Bei 103 der 235 Patienten wurden bei Entlassung aus dem Krankenhaus im Thoraxröntgen persistierende Veränderungen des Lungenparenchyms gefunden. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 63±13 Jahren und etwas mehr als die Hälfte waren Männer (54%). Bei der Untersuchung vier bis sechs Wochen nach Entlassung zeigten 44% der untersuchten Patienten Dyspnoe und 18% trockenen Husten. Leichte radiologische Veränderungen wurden bei 49% und moderat bis schwer ausgeprägte radiologische Veränderungen bei 34% der Patienten gefunden. Bei 12% trat im 6MWT ein Abfallen der Sauerstoffsättigung um mehr als 4% auf. Auffälligkeiten im Thoraxultraschall zeigten sich bei 26%, pathologische Muster in der Spirometrie fielen bei 18% auf und 27% zeigten eine reduzierte DLCO. Nach sechs Monaten waren Bildgebung und Klinik bei 67% der Patienten mit leichten Auffälligkeiten wieder normal und das Follow-up konnte beendet werden. Bei den schwerer betroffenen Patienten war dies jedoch nur zu 15% der Fall. Alle Patienten, bei denen nach sechs Monaten noch Auffälligkeiten gefunden wurden, sollen demnach weiterhin regelmäßig untersucht werden.

Fatigue bessert sich mit der Zeit nur wenig

Folgeerscheinungen nach Covid-19-Erkrankungen sind jedoch nicht auf die Lunge beschränkt. Ein Symptom, das besonders häufig angegeben wird und auch über lange Zeit persistieren kann, ist Fatigue. Dr. Zjala Ebadi von der Radboud Medical University in Nijmegen in den Niederlanden berichtete die Ergebnisse einer Studie, die die Prävalenz und den längerfristigen Verlauf von Fatigue nach Covid-19-Erkrankungen sowie deren Assoziation mit dem Gesundheitszustand untersuchte.³

In die Studie aufgenommen wurden 236 Patienten, die zum Teil auf einer Normalstation behandelt worden waren, aber auch ICU-Patienten und nicht hospitalisierte Patienten, die von Allgemeinmedizinern an die multidisziplinäre Post-Covid-Ambulanz des Zentrums überwiesen wurden.

Fatigue wurde mittels Checklist Individual Strength gemessen, auf der ein Wert ≥35 schwere Fatigue bedeutet. Der Gesundheitszustand wurde mit dem Nijmegen Clinical Screening Instrument erhoben. Die Studie zeigte, dass Fatigue in hohem Maß persistiert. Schwere Fatigue wurde bei der ersten Visite bei 58% der ICU-Patienten, 66% der hospitalisierten und 94% der vom praktischen Arzt zugewiesenen Patienten festgestellt. Bei der rund ein halbes Jahr später durchgeführten zweiten Erhebung lagen diese Werte bei 52%, 64% und 75%. Fatigue korrelierte stark und signifikant mit sämtlichen Subdomänen des Gesundheitszustandes, insbesondere mit subjektiver Behinderung und Lebensqualität. Angesichts der hohen Persistenz von Fatigue sollten dringend Strategien für frühe therapeutische Interventionen entwickelt werden, um die Chronifizierung zu verhindern.

Asthmatherapie: gute Daten für die Dreifachkombination

Erstmals in einer klinischen Studie untersucht wurde eine Tripeltherapie vor rund zehn Jahren durch die Zugabe des LAMA („long-acting muscarinic antagonist“) Tiotropium zu einer Therapie mit LABA („long-acting β-agonist“) und einem inhalativen Kortikosteroid (ICS). In einem Kollektiv von Patienten, die mit LABA/ICS schlecht kontrolliert waren, führte der zusätzliche LAMA zu einer Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation sowie zu einer etwas verbesserten Bronchodilatation.⁴ Prof. Dr. Alberto Papi vom Universitätsspital Ferrara, der dieses Thema im Rahmen einer „State of the Art“-Session aufbereitete, gibt allerdings zu bedenken, dass ein erheblicher Anteil der Patienten in dieser Studie eine persistierende Atemwegsobstruktion zeigte und man daher Schlüsse lediglich für diese spezielle Population hätte ziehen dürfen. Die Leitlinie der Global Initiative for Asthma (GINA) empfiehlt einen zusätzlichen LAMA zu LABA/ICS aktuell auf Stufe 5 ihres Therapieschemas.

Da die Anwendung mehrerer Inhaler unbeliebt ist und erfahrungsgemäß die Adhärenz beeinträchtigen kann, werden mittlerweile auch Dreifachfixkombinationen angeboten. In den Studien TRIMARAN⁵, TRIGGER⁵ und IRIDIUM⁶ wurde bei Patientenmit unkontrolliertem Asthma die Dreifachkombination in verschiedenen Studiendesigns untersucht.

In allen Studien reduzierte die Dreifachkombination die Zahl an Exazerbationen und verbesserte die Lungenfunktion. Eine interessante Beobachtung aus den Studien zur Dreifachtherapie war, so Papi, dass eine persistierende Atemwegsobstruktion bei Asthmapatienten nicht zwingend dauerhaft persistiert und der Anteil der Patienten mit normaler Lungenfunktion nach Inhalation unter der Dreifachtherapie zunahm. Entsprechende Publikationen sind in Vorbereitung.

Die sechsarmige CAPTAIN-Studie, die eine Auswertung nach unterschiedlichen „treatable traits“ durchführte, zeigte jedoch, dass bei Patienten mit Hinweisen auf Typ-2-Inflammation (hohes FeNO und erhöhte Eosinophilenzahl) eine Erhöhung der ICS-Dosis einen deutlicheren Effekt auf Exazerbationen und Lungenfunktion bringt.⁷ Dies sei klinisch bedeutsam und zeige, dass bei Patienten mit Hinweisen auf Typ-2-Inflammation der zusätzliche Einsatz eines LAMA nicht der beste Schritt sein muss. Vor allem zeigen diese Resultate jedoch die Bedeutung einer personalisierten, an „treatable traits“ orientierten Asthmatherapie.

Übergewicht verschlechtert Asthmakontrolle bei Kindern

Übergewicht ist bei Erwachsenen ein unabhängiger Risikofaktor für Asthma und auch ein eigener, sehr schwer behandelbarer Phänotyp eines Adipositas-assoziierten Asthmas ist bekannt. Eine aktuelle Studie aus den Niederlanden zeigt, dass auch bei Kindern Adipositas mit einem suboptimalen Ansprechen auf Asthmatherapien assoziiert ist.

Für die Arbeit wurden Daten aus fünf internationalen Studien von 1511 Kindern mit Asthma im Alter zwischen 2 und 16 Jahren herangezogen.⁸ Alle Kinder standen unter Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS). Als schlechtes Ansprechen wurden eine oder mehrere Asthmaattacken gewertet, die so schwer waren, dass sie eine Notfallintervention oder eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden erforderlich machten. Von den Kindern waren umfangreiche klinische und biometrische Daten verfügbar, aus denen ein genetischer Risikoscore erstellt wurde, um eine Zu- oder Abnahme in den z-Scores des BMI vorherzusagen. Der BMI-z-Score schätzt, wie weit und in welche Richtung der BMI eines Kindes von einem alters- und geschlechtstypischen Normalwert abweicht. Ein BMI-z-Score größer 1 bedeutet, dass das Kind ein erhöhtes Risiko hat, übergewichtig zu werden, ein z-Score über 2 weist auf bestehendes Übergewicht und ein z-Score über 3 auf Adipositas hin.

Damit erlauben die Daten eine „Mendel’sche Randomisierung“ („Mendelian randomisation“), in der die BMI-z-Scores mit dem Ansprechen auf ICS korreliert werden. Wenn der BMI das Ansprechen unabhängig von Störfaktoren beeinflusst, dann müssen auch höhere z-Scores mit schlechtem Ansprechen assoziiert sein. Dies konnte tatsächlich gezeigt werden. Der durchschnittliche BMI-z-Score der 1511 Kinder lag bei 0,69. Adipös waren 318 (21%) der Kinder.

Die Autoren konnten durch alle ausgewerteten Studien zeigen, dass sich der Anteil der schlechten Responder mit jeder Erhöhung des z-Scores um einen Schritt mehr als verdoppelt. Dieser Befund blieb konsistent, obwohl sich der Anteil der unzureichenden Responder in den ausgewerteten Studien deutlich unterschied und zwischen 20% und 80% schwankte.⁸

Studienautorin Prof. Dr. Cristina Longo von der University of Montreal in Kanada weist darauf hin, dass hier das Potenzial für einen Teufelskreis liegt: „Wir wissen, dass Kinder mit schlecht kontrolliertem Asthma dazu tendieren, zuzunehmen. Das liegt unter anderem daran, dass sie sich weniger bewegen. Wenn das Übergewicht die Asthmakontrolle weiter verschlechtert, wird es schwer, das Asthma zu behandeln und das Gewicht unter Kontrolle zu halten.“ Diese Daten zeigen nämlich, dass eine ICS-Therapie nach dem Motto „one size fits all“ zu kurz gegriffen sein kann. Das Problem sei virulent, da bis zu 30% der Kinder mit Asthma auch übergewichtig sind.

In einer weiteren von Longo präsentierten Arbeit wurde untersucht, ob bekannte genetische Marker für schlechtes Ansprechen auf ICS bei adipösen Kindern häufiger gefunden werden. Tatsächlich wurde mit einer Variante des Gens NEGR1 ein potenzielles Bindeglied gefunden, da diese Variante mit einer Dysfunktion des Hormons Leptin assoziiert ist, das wiederum an der Regulation von Hunger und Sättigung beteiligt ist.⁹

Inhalative Kortikosteroide reduzieren die MACE-Inzidenz

Die ETHOS-Studie untersuchte die Wirkung einer ICS/LAMA/LABA-Tripeltherapie (Fixkombination von Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol) in einem Kollektiv von 8509 Patienten mit moderater bis schwerer COPD, die im Jahr vor Beginn der Studie mindestens eine Exazerbation durchgemacht hatten.¹⁰ Als Vergleichsmedikationen dienten in der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie mit 52 Wochen Laufzeit die Zweifachkombinationen von Glycopyrrolat plus Formoterol oder Budesonid plus Formoterol. Primärer Endpunkt war die Rate mittelschwerer und schwerer Exazerbationen.

ETHOS zeigte nicht nur die Überlegenheit der Dreifachkombination im Vergleich zu beiden Zweifachkombinationen im Hinblick auf den primären Endpunkt, sondern auch eine Senkung der Gesamtmortalität durch die Tripeltherapie im Vergleich zu Glycopyrronium/Formoterol.¹¹ Allerdings erwies sich die Dreifachkombination im Vergleich zur ICS-haltigen Zweifachkombination als nicht überlegen. Ebenso brachte die Dreifachkombination mit reduzierter ICS-Dosis keinen signifikanten Mortalitätsvorteil, jedoch einen Trend in Richtung niedrigerer Gesamtsterblichkeit. Damit liegt die Vermutung nahe, dass das Steroid maßgeblich für die Senkung der Sterblichkeit ist.

Die häufigste Todesursache und damit der wichtigste Treiber der Gesamtmortalität waren kardiovaskuläre Todesfälle. Da die Wirkung von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) auf die COPD-Endpunkte von der Eosinophilen(EOS)-Zahl abhängt, wurden in einer Post-hoc-Analyse die Zusammenhänge zwischen EOS, ICS und kardiovaskulären Ereignissen (MACE) in ETHOS untersucht.

Prof. Dr. Mona Bafadhel von der Universität Oxford präsentierte die Ergebnisse im Rahmen des virtuellen ERS-Kongresses 2021.¹² Die Auswertung zeigte eine numerisch niedrigere Inzidenz von MACE unter den ICS-haltigen Therapien im Vergleich zur LAMA/LABA-Kombination. Bafadhel betont allerdings, dass die Inzidenz von Schlaganfällen in allen Armen der Studie sehr niedrig war und daher nicht mit signifikanten Ergebnissen gerechnet werden konnte.

Lungenfunktion als Prädiktor für plötzlichen Herztod

Prädiktoren für den plötzlichen Herztod werden dringend gesucht, um bei gefährdeten Personen präventiv intervenieren zu können. Ein Schlüssel zu einem validen Prädiktionsmodell könnte die Lungenfunktion sein, wie eine schwedische Gruppe im Rahmen des ERS 2021 berichtete.¹³

Die Daten stammen von 28584 Personen mittleren Alters, die am Malmö Preventive Project, einer der bekannten schwedischen Kohortenstudien im Raum Malmö, teilnehmen. Bei den Probanden wurde vor annähernd 40 Jahren eine Spirometrie durchgeführt und seitdem jedes kardiovaskuläre Ereignis registriert. Als SCD („sudden cardiac death“) wurde dabei jedes Ereignis gewertet, das innerhalb von 24 Stunden zum Tod des Betroffenen führte.

Wurden Lungenfunktion und Inzidenz von SCD korreliert, zeigte sich bei reduzierter Einsekundenkapazität ein erhöhtes Risiko. Konkret nahm nach voller Adjustierung hinsichtlich bekannter Risikofaktoren mit jeder Standardabweichung des FEV₁ nach unten (entsprechend ca. 0,8 Litern) das SCD-Risiko um 23% zu. Auch für nichttödliche Ereignisse wurde eine Risikoerhöhung gefunden, die mit 8% allerdings deutlich geringer ausfiel. Rauchen wäre eine naheliegende Erklärung für den Zusammenhang zwischen Lungen- und Herzgesundheit. Allerdings zeigte die Auswertung, dass der Effekt auch bei Personen, die niemals geraucht hatten, gegeben war. Vergleichbare Assoziationen wurden für die forcierte Vitalkapazität (FVC), nicht jedoch für das Verhältnis FEV₁/FVC gefunden.

Mehrere Hypothesen für pathophysiologischen Hintergrund

„Unseres Wissens ist das die erste Studie, die in der Allgemeinbevölkerung das Risiko für einen plötzlichen Herztod und andere kardiovaskuläre Ereignisse direkt mit der Lungenfunktion korreliert. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine Spirometrie im mittleren Lebensalter dabei helfen kann, kardiovaskuläre Risikopatienten zu identifizieren und dieses Risiko durch entsprechende Interventionen zu reduzieren. Eine Schwäche unserer Arbeit liegt jedoch darin, dass wir Risikofaktoren nur ab dem Zeitpunkt der Spirometrie berücksichtigen konnten und etwaige Veränderungen des Risikoprofils über die Jahre daher nicht erfasst werden“, kommentierte Studienautorin Dr. Suneela Zaigham von der Universität Lund in Schweden. Die Arbeit soll nun fortgesetzt werden. Im nächsten Schritt soll erhoben werden, ob die Lungenfunktion als Bestandteil der laufenden kardiovaskulären Vorsorgeuntersuchungen zur Prävention von plötzlichen Herztoden beitragen kann. Darüber hinaus gilt es, mehr über die pathophysiologischen Zusammenhänge in Erfahrung zu bringen. Mögliche Bindeglieder sind anatomische oder elektrische Auffälligkeiten des Herzens, Blutdruckvariabilität oder gemeinsame genetische Risikofaktoren.

Bericht:

Reno Barth

Quelle:

ERS 2021, 5.–8. September 2021, virtuell

Literatur:

1. Schlegtendal A et al.: Pulmonary function in children and adolescents after COVID-19. ERS 2021, OA1303

2. Llanos-González A et al.: Clinical-radiological and functional follow-up of pulmonary sequelae after COVID-19. ERS 2021, Abstract OA92

3. Ebadi Z et al.: Post-Covid-19 fatigue and its associa­tions with health status: long-term follow-up. ERS 2021, Late Breaking Abstract OA93

4. Kerstjens HAM et al.: Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012; 367(13): 1198-207

5. Virchow JC et al.: Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. Lancet 2019; 394(10210): 1737-49

6. Kerstjens HAM et al.: Once-daily, single-inhaler mometasone-indacaterol-glycopyrronium versus mometasone-indacaterol or twice-daily fluticasone-salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled phase 3 study. Lancet Respir Med 2020; 8(10): 1000-12

7. Lee LA et al.: Efficacy and safety of once-daily single-inhaler triple therapy (FF/UMEC/VI) versus FF/VI in patients with inadequately controlled asthma (CAPTAIN): a double-blind, randomised, phase 3A trial. Lancet Respir Med 2021; 9(1): 69-84

8. Longo C et al.: An international Mendelian randomization study of BMI and ICS response in children. ERS 2021, Abstract OA4221

9. Longo C et al.: Shared genetic origins of obesity and poor ICS response in children with asthma. ERS 2021, Abstract PA2148

10. Rabe KF et al.: Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N Engl J Med 2020; 383: 35-48

11. Martinez FJ et al.: Reduced all-cause mortality in the ETHOS trial of budesonide/glycopyrrolate/formoterol for chronic obstructive pulmonary disease. A randomized, double-blind, multicenter, parallel-group study. Am J Respir Crit Care Med 2021; 203(5): 553-64

12. Bafadhel M et al.: The relationship between eosinophils and reduction in major adverse cardiac events in ETHOS. ERS 2021, Abstract RCT208

13. Zaigham S et al.: Low lung function, sudden cardiac death and non-fatal coronary events in the general population. ERS 2021, Abstract PA623