Update – aktinische Keratosen rechtzeitig erkennen und frühzeitig therapieren

Nach der Lektüre dieses Literaturstudiums wissen Sie, dass und warum aktinische Keratosen einer Therapie zugeführt werden müssen, und kennen die makroskopische und mikroskopische Einteilung und die therapeutischen Optionen hinsichtlich Dauer und Effizienz.

Primäre Zielgruppe: niedergelassene und im Spital tätige Internist*innen, Dermatolog*innen und Hausärzt*innen

Univ.-Prof. Dr. med. Alexandra GeusauUniversitätsklinik für DermatologieMedizinische Universität WienAo. Univ.-Prof. Dr. med. Rainer KunstfeldUniversitätsklinik für DermatologieMedizinische Universität WienAktinische Keratosen stellen ein Carcinoma in situ (CIS) dar und gehen mit einem 6- bis 10%igen Lebenszeitrisiko für das Voranschreiten in ein invasives kutanes Plattenepithelkarzinom einher.Wenn die atypischen Keratinozyten bei Vorliegen einer aktinischen Keratose die Basalmembran durchbrechen, liegt ein kutanes Plattenepithelkarzinom vor.Sonnenexponierte Körperareale, sog. «Sonnenterrassen», sind Prädilektionsstellen für die Entwicklung von aktinischen Keratosen.Unter «Feldkanzerisierung» versteht man die Entwicklung von aktinischen Keratosen auf grösseren Hautarealen.Überlegen Sie:Welches Tumorsuppressorgen spielt in der Pathogenese von aktinischen Keratosen eine entscheidende Rolle?Self-CheckÜberlegen Sie:Was charakterisiert die histologischen Grade I, II und III bezüglich der Durchsetzung der Epidermis mit atypischen Keratinozyten?Self-CheckPrimär erfolgt die Diagnose von aktinischen Keratosen klinisch. CAVE: Bei Verdacht auf das Vorliegen eines kutanen Plattenepithelkarzinoms sollte eine Biopsie durchgeführt werden.Da es bislang keine prognostischen Faktoren für den Übergang von aktinischen Keratosen in ein kutanes Plattenepithelkarzinom gibt, wird eine «Wait and see»-Strategie als kritisch erachtet. Aktinische Keratosen müssen einer Therapie zugeführt werden. Seite 3Tumorsuppressorgen: TP53Seite 5Einteilung nach Durchsetzung der Epidermis mit atypischen Keratinozyten:Grad I: im basalen Drittel der EpidermisGrad II: in den basalen zwei Dritteln der EpidermisGrad III: in der gesamten Breite der EpidermisSelf-Check-AUFLÖSUNG

Zusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lerninhalte

XXXXXXX ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung des Menschen. Erhöhtes Risiko für Eisenmangel besteht vor allem in der Schwangerschaft, bei Tumorerkrankungen und chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, bei akutem Blutverlust sowie bei ernährungsbedingt oder malabsorptiv reduzierter Eisenaufnahme.

Für die Diagnostik entscheidend sind Hämoglobinwert (Frauen: 12-15 g/dl, Männer: 14–17 g/dl), Ferritin (30-400 µg/l) und Transferrinsättigung (16–45 %).

Die Therapie der Eisenmangelanämie umfasst die Beseitigung der Ursachen und die orale oder intravenöse Eisensubstitution, abhängig von Schweregerad des Eisenmangels und der individuellen Verträglichkeit.

Klinische Relevanz:

XXX Zellen des Körpers benötigen Eisen. Eisenmangel kann alle Systeme des Körpers betreffen. Bei Säuglingen und Kleinkindern kann ein schwerer chronischer Eisenmangel teils irreversible Wachstumsstörungen, neurologische und kognitive Defizite verursachen. Eine schwere Eisenmangelanämie der Schwangeren führt zu vermehrten Fehl- und Frühgeburten, fetalen Entwicklungsstörungen und einem erhöhten Risiko für mütterliche Infektionen.

Die Autorin empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text und in der Literaturliste markiert mit **).

[2•] XXXX J et al.: Onkopedia-Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie; Stand 2018Teil der onkopedia-Leitliniensammlung der Hämatologisch-onkologischen Fachgesellschaften Österreichs, Deutschlands und der Schweiz. Transparent erstellte, praxisorientierte Empfehlungen in deutscher Sprache[3••] XXXXXX W et al.: S1-Leitlinie 025-021: Eisenmangelanämie; Stand: 01/2016Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ist ein Zusammenschluss von rund 180 medizinischen Fachorganisationen in Deutschland. S1-Leitlinien werden von von repräsentativ zusammengesetzten Expertengruppen erarbeitet und von den involvierten Fachgesellschaften autorisiert.

Weitere Artikel und Videos zu diesem Thema:

ALLGEMEINE+Die neue Plattform für Ärztinnen und Ärzte für Allgemeinmedizin„XXXXXX kann man nicht ausschlafen“Videoaufzeichnung des Vortrags von Dr. Katja Varga im Rahmen der Fortbildungsreihe „Allgemeine+ Frühlingsquartett 2019“Element not implemented: <footer>

Die Autorin empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text und in der Literaturliste markiert mit **).

[2•] XXXX J et al.: Onkopedia-Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie; Stand 2018Teil der onkopedia-Leitliniensammlung der Hämatologisch-onkologischen Fachgesellschaften Österreichs, Deutschlands und der Schweiz. Transparent erstellte, praxisorientierte Empfehlungen in deutscher Sprache[3••] XXXXXX W et al.: S1-Leitlinie 025-021: Eisenmangelanämie; Stand: 01/2016Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ist ein Zusammenschluss von rund 180 medizinischen Fachorganisationen in Deutschland. S1-Leitlinien werden von von repräsentativ zusammengesetzten Expertengruppen erarbeitet und von den involvierten Fachgesellschaften autorisiert.Element not implemented: <footer>

Für das Verständnis der Pathogenese von aktinischen Keratosen (AK) und ihres potenziellen Voranschreitens in ein kutanes Plattenepithelkarzinom (cPEK) ist die Kenntnis über den Aufbau der Haut relevant. Die Haut besteht aus Epidermis (Oberhaut), Dermis (Lederhaut) und Subcutis (Unterhaut). Die oberste Schicht der Epidermis bildet das Stratum corneum (Hornschicht), das Grundelement der Barriere und Schutzfunktion. Es ist durch abschilfernde, verhornte Keratinozyten charakterisiert. In absteigender Tiefe folgen das Stratum lucidum (Glanzschicht), das Stratum granulosum (Körnerzellschicht), das Stratum spinosum (Stachelzellschicht) und als wesentliche Grenze zur Dermis das Stratum basale, die Basalschicht. Letztere ist entscheidend für die Definition von Tumoren, deren Zellen die Basalschicht durchbrechen und von der Epidermis in tiefere Hautschichten voranschreiten.[1]

Als massgeblicher Auslöser von AK wurden die chronische Einwirkung von ultravioletten (UV) Strahlen auf sonnenexponierte Areale des Körpers und dadurch induzierte Schädigungen der Epidermis mit der Folge von genetischen Veränderungen identifiziert. Diese werden besonders durch UV-B-Strahlen im Bereich von 280−320nm verursacht. Als Latenzzeit bis zur Entwicklung einer AK wird von einer Zeitspanne von 10 bis 20 Jahren ausgegangen. AK entstehen selten auf normaler, sondern viel öfter auf degenerativ veränderter Haut.[2,3]

AK werden als präkanzeröse Schädigung der Epidermis definiert, die primär durch langjährige Sonnenexposition (UV-Licht) bedingt ist. Sie stellen ein Carcinoma in situ (CIS) dar und gehen mit einem 6- bis 10%igen Lebenszeitrisiko für das Voranschreiten in ein invasives cPEK einher. Das Risiko für das Voranschreiten in ein cPEK ist bei Vorliegen einer AK 6−7x höher als ohne AK und ist auch bei immunsupprimierten Patient*innen sowie bei Feldkanzerisierung (Definition siehe unten) höher. 25% der AK bilden sich spontan zurück.[4−6] Nach dem Basalzellkarzinom (BCC) ist das cPEK der zweithäufigste nichtmelanozytäre Hautkrebs (NMSC) und das häufigste Karzinom bei Menschen mit heller Hautfarbe.[3]

Epidemiologie

Aus einem deutschen Register, in dem die altersstandardisierten Inzidenzraten von BCC und cPEK seit 1970 erfasst worden sind, geht hervor, dass Männer häufiger als Frauen betroffen sind (2017: 174,1/100000 vs. 147,8/100000) und der jährliche Anstieg bei beiden Geschlechtern mit circa 5% gleichauf liegt. Die Registerdaten eines anderen deutschen Bundeslandes zeigen, dass die altersstandardisierte Mortalität stabil bis sinkend ist, was dadurch erklärt werden kann, dass 96% der Fälle durch eine Operation kurativ behandelt werden können.[7] Allerdings ist von einer Verdoppelung der Zahl an Diagnosen von NMSC in der hellhäutigen mitteleuropäischen Bevölkerung bis 2030 auszugehen.[8,9]

Pathophysiologie

Pathophysiologisch handelt es sich bei der Entwicklung von AK und dem Fortschreiten in ein cPEK um einen mehrstufigen Prozess, dem die UV-bedingte Mutation – neben anderen allem voran im Tumorsuppressorgen p53 − massgeblich zugrunde liegt, was zur Entwicklung von Präkursorläsionen, also AK, führt und mit genetischer Instabilität und/oder Verlust der Zellzykluskontrolle assoziiert ist. Dadurch kommt es zur Akkumulation von mehreren Mutationen und somit zur Proliferation von Zellen mit veränderter Erbsubstanz. Ausserdem werden weitere Pro-Onkogene wie RAS aktiviert, was zur Durchsetzung der Epidermis mit atypischen Keratinozyten führt, d.h., das pathophysiologische Geschehen ist bei AK auf die Epidermis beschränkt und wir sprechen von einem CIS. Wenn dieser Prozess weiter voranschreitet, kommt es zum Durchbruch der Keratinozyten durch die Basalmembran in die Dermis und es resultiert ein cPEK. Bei Diagnose liegen AK und cPEK häufig nebeneinander (Abb. 1). Da AK und auch invasive cPEK durch die kontinuierliche Proliferation atypischer Keratinozyten charakterisiert sind, stellen bereits AK die Indikation für eine therapeutische Intervention dar.[10,11]

Weitere Risikofaktoren, Klinik, Lokalisation

Neben chronischer UV-Exposition in der Freizeit (Urlaub, Sport, Solarien) oder berufsbedingt («Outdoor-Berufe» wie Dachdecker, Bauarbeiter etc.) stellen Alter (Zunahme des Risikos mit dem Lebensalter), Geschlecht (Männer häufiger betroffen als Frauen), helle Pigmentierung, Immunsuppression, chronisch-entzündliche Hauterkrankungen, humane Papillomaviren, Röntgenstrahlung und Chemikalien wie Teer oder Arsen weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer AK dar.[3] Als Prädilektionsstellen gelten prädisponierte sonnenexponierte Körperareale, die sog. «Sonnenterrassen» des Körpers, also Stirn, Glatze, Wangen, Nase, Unterlippe (aktinische Cheilitis), Ohrmuschel, Handrücken, Unterarme und Dekolleté.[12]

Klinik und Einteilung

Klinisch präsentieren sich AK als kleine, raue, schuppende oder verkrustete Herde, die manchmal auch hornartig erhaben sein können. Sie sind rötlich oder hellbraun, können aber auch unauffällig hautfarben sein.[12] Eine Sonderform stellt die aktinische Cheilitis dar, die sich dadurch auszeichnet, dass das Lippenrot weisslich ist und die Grenze zur Haut verschwindet. Dabei ist in erster Linie die Unterlippe betroffen, was darauf zurückzuführen ist, dass UV-Schutzmassnahmen an dieser Lokalisation häufig vernachlässigt werden.[13]

Von «Feldkanzerisierung» spricht man, wenn grossflächige Hautareale, z.B. die gesamte unbehaarte Kopfhaut, betroffen sind. Makroskopisch bietet sich das Bild von Teleangiektasien, Atrophien und Hypo- und Hyperpigmentierungen. Klinisch finden sich tastbare und sichtbare AK.[12,14]

Die klinische Klassifizierung erfolgt nach den Kriterien von Olsen, wonach Grad-0-AK weder sicht- noch tastbar sind, AK Grad I sich als flache erythematöse Makulae bis Plaques präsentieren («better felt than seen»), Grad II als leicht erhabene Plaques, die gut sicht- und tastbar sind, und Grad III als (hyper-)keratotische Läsionen (Tab.1).[15]

Die histologische Klassifizierung nach Röwert-Huber sieht ebenfalls eine Unterteilung in die Grade I−III vor. Demnach sind bei Grad I atypische Keratinozyten im basalen Drittel der Epidermis zu finden, bei Grad II in den basalen zwei Dritteln der Epidermis und bei Grad III in der gesamten Breite der Epidermis (Tab.2).[16] Allerdings besteht eine Diskrepanz zwischen der klinischen Klassifikation der klinischen «Dicke»[15] und der histologischen Einteilung nach dem Grad der Dysplasie der Keratinozyten[16]. Wie in Abbildung 3 dargestellt, liegt auch bei AK vom Grad III kein grösserer Anteil an hochgradig dysplastischen Keratinozyten im Vergleich zu einer frühen Form (Grad 1 nach Olsen) vor.[17]

Der klinische Schweregrad kann auch mithilfe des sog. AKASI(Actinic Keratosis Area and Severity Index)-Scores bestimmt werden. Der Kopf wird in einzelne Areale aufgeteilt und der Anteil von AK in den betroffenen Hautarealen wird eingestuft. Die Intensität der Hautrötung, das Verteilungsmuster der AK und der Grad der palpablen Verdickung fliessen ebenfalls in die Beurteilung ein. Daraus ergibt sich ein Summenscore von 0 bis 18. Dieser wird mit dem Bereichskoeffizienten multipliziert und daraus resultiert ein Wert für jeden Bereich des Kopfes.[18]

Diagnose

Die Diagnose von AK erfolgt primär klinisch. Eine Biopsie ist nur in gewissen Situationen erforderlich, insbesondere, wenn der Verdacht auf das Vorliegen eines cPEK besteht. Ausserdem besteht die Möglichkeit, das betroffene Hautareal mit einem Dermatoskop zu untersuchen. Die optische Kohärenztomografie und die konfokale Lasermikroskopie sind neuere Methoden und erlauben eine Gesamtbeurteilung der Läsion in Form einer optischen Schnittbildgebung und eine Visualisierung von subklinischen AK im Areal der Feldkanzerisierung. Die diagnostische Sensitivität der konfokalen Lasermikroskopie liegt bei 90−100%.[12,14]

Aktinische Keratose: Warum ist eine Therapie so wichtig?

Derzeit existieren keine validen prognostischen Faktoren des Übergangs von AK zu cPEK, d.h., es ist nicht absehbar, welche AK wann kanzerisiert. Deswegen wird eine «Wait and see»-Strategie als kritisch erachtet. Aus dem oben genannten Grund und weil nicht nur ein einzelner Punkt auf der Haut, sondern das gesamte Aral geschädigt ist, sollte das gesamte Areal behandelt werden, um dem Patienten möglichst hohe Chancen einzuräumen, dass er kein invasives cPEK entwickelt.[3,14]

Vor der Indikationsstellung sollten verschiedene Überlegungen bezüglich der Therapie gemacht werden. In die Therapiewahl fliessen patientenbezogene Faktoren (Alter, Therapiewunsch, Komorbiditäten, individuelles Risiko wie Immunsuppression, soziales Umfeld und Fähigkeit zur Selbstapplikation), läsionsbezogene Faktoren (Anzahl der Läsionen, Grösse des betroffenen Areals, Lokalisation, klinische Beschaffenheit und Begrenzung sowie das Vorliegen einer Feldkanzerisierung) und therapiebezogene Faktoren (läsions- oder feldgerichtet, Therapiemodalität und -dauer, Wirksamkeit, unerwünschte Arzneimittelwirkungen [UAW] und Verträglichkeit, Selbst- oder Fremdapplikation sowie Therapiekosten) mit ein (Tab.3).[3]

Alle topischen Therapien können zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen. Die Patienten sollen darüber aufgeklärt werden und die Therapieentscheidung sollte unter Berücksichtigung von Patientenadhärenz und -präferenz sowie der genannten Faktoren getroffen werden.[3]

Therapieoptionen[3]

Die Therapien können in drei Gruppen eingeteilt werden:

• Topisch-medikamentöse Therapien:Diclofenac, 5-Fluorouracil (5-FU), 5-Fluorouracil + Salicylsäure (SA), Imiquimod, Tirbanibulin

• Photodynamische Therapie (PDT):Photosensibilisator (5-ALA, MAL) + Belichtung: Zwecks Bildung von Sauerstoffradikalen zur Zerstörung der aktinisch geschädigten Hautareale wird eine Lichtquelle auf das Behandlungsareal gerichtet.

• Mechanisch-destruktive Verfahren:Kryochirurgie, chirurgische Verfahren, Laserverfahren

Behandlungsalgorithmus

Die erste Frage, die man sich stellen muss, ist, ob die AK hyperkeratotisch sind. Wenn dies der Fall ist, muss vorab ein «Debulking» mittels Curettage, also chirurgisch invasiv, erfolgen, damit die zu applizierende Therapie möglichst tief in die geschädigten Hautareale eindringen kann.

Man unterscheidet zwischen punktuellen läsionsgerichteten und feldgerichteten Therapien: Erstgenannte sind lediglich für Patienten geeignet, die nur wenige AK haben, dabei werden einzelne Läsionen individuell mit Kryotherapie, 5-FU, SA und/oder Laser/Curettage behandelt.

Wesentlich häufiger aber handelt es sich um grossflächige Hautareale/multiple AK, die einer Therapie bedürfen: Hier wird eine feldgerichtete Therapie angestrebt. Dabei handelt es sich um Therapien, mit denen das gesamte betroffene Areal behandelt wird.[3,9] Bei allen Therapien wird nach Effektivität und Dauer unterschieden.

Läsionsgerichtete Therapien

Eine Therapie mit 5-FU oder SA zeigt zwar eine hohe Effektivität, dauert aber sehr lange (>6 Wochen).[3]

Wesentlich kürzer ist die Kryotherapie, bei der einzelne Läsionen mit flüssigem Stickstoff einmalig 15−60 Sekunden eingefroren werden. Obwohl sie häufig und gerne angewendet wird, gibt es dazu nur wenige gesicherte Daten, da viele Faktoren wie Anwendungsareale, Abstand zwischen Sprühkopf und AK, Einwirkdauer etc. eine Rolle spielen.[20]

Feldgerichtete Therapien

Die photodynamische Therapie (PDT) mit 5-Aminolävulinsäure oder ihrem Methylester MAL zeigt eine hohe Effektivität bei an sich kurzer Therapiedauer. Die Behandlung basiert auf der Anwendung von lichtsensibilisierenden Substanzen und kann schmerzhaft sein.

5-FU kommt auch als feldgerichtete Therapie zur Anwendung. Eine weitere topische Therapie ist Diclofenac in Hyaluronsäure als Creme. Die Substanz zeigt eine hohe Effektivität, jedoch ist die Therapie mit 90 Tagen gemäss Leitlinien [3] sehr langwierig. Wesentlich rascher wirksam bei gleichzeitig hoher Effektivität ist Imiquimod, das in den Konzentrationen 3,75% und 5% verfügbar ist. Die Anwendungsdauer ist eher lang und beträgt beispielsweise bei der 3,5%igen Konzentration 6 Wochen. Chemische Peelings spielen bei der Behandlung von AK eine eher untergeordnete Rolle.[3]

Was die läsionsbezogene Abheilungsrate betrifft, wird in der Literatur eine breite Streuung angegeben (zwischen 32 und 94%).[20]

2022 wurde in der Schweiz mit Tirbanibulin ein weiteres Präparat zur Feldtherapie für nicht hyperkeratotische, nicht hypertrophe AK (Olsen-Grad I) im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei Erwachsenen zugelassen.[21] Die Behandlung erfolgt einmalig über 5 Tage. Sie darf erst angewendet werden, wenn die Haut nach der Behandlung mit einem zuvor angewendeten Arzneimittel, Verfahren oder chirurgischen Eingriff abgeheilt ist.[21]

Tirbanibulin ist ein Inhibitor der Tubulin-Polymerisation und bewirkt damit einen Zellzyklusarrest und letztendlich die Induktion des apoptotischen Zelltods, was man als programmierten Zelltod bezeichnet. Die Zellmembran bleibt in der Regel intakt und es tritt kein intrazellulärer Inhalt aus, wodurch auch kaum entzündliches Geschehen resultiert.[22,23] Im Gegensatz dazu erfolgt bei der Nekrose ein unkontrollierter Zelltod, indem durch eine gestörte Zellmembran die Zellen ihren Inhalt freigeben, wodurch eine Schwellung bewirkt und die Entzündung getriggert wird (Abb.4).[23]

Extrinsische Photoprotektion ist sehr komplex, beginnt bei der realistischen Selbsteinschätzung der persönlichen Sonnenempfindlichkeit und reicht bis zur richtigen Anwendung von Sonnenschutzmitteln (Tab. 4). Dabei setzt eine effiziente Photoprotektion voraus, dass die Massnahme vor allen negativen Auswirkungen der UV-Strahlung schützt. Bedingt durch die Erythem-basierte Bestimmung des Sonnenschutzfaktors (SPF) denken wir noch immer zu Erythem-bezogen. Es ist jedoch bekannt, dass bereits UV-Dosen weit unter der Erythemschwelle zu Hautalterung führen und photosensitive Hauterkrankungen auslösen und zum kumulativen Effekt über das ganze Leben hinweg beitragen. Bestimmte Personengruppen haben einen hohen UV-Schutzbedarf und benötigen eine besonders intensive Information über photoprotektive Massnahmen (Tab. 5).[24–27]

Wissenswertes zu Sonnenschutzmitteln

Sonnenschutzmittel müssen sowohl vor der kurzwelligen UV-B-Strahlung (280–300nm) als auch vor der langwelligen UV-A-Strahlung (321–400nm) schützen. Von einem Sonnenschutzmittel darf erst ab einem SPF von ≥6 gesprochen werden. Schutz vor infraroter oder sichtbarer Strahlung ist nicht gefordert. Der Schutz vor der Erythem auslösenden UV-B-Strahlung wird durch den LSF (Lichtschutzfaktor, «sun protection factor», SPF) quantifiziert. Er gibt an, um welchen Faktor sich die Eigenschutzzeit bei Verwendung des Sonnenschutzmittels verlängert. Als Eigenschutzzeit wird die Dauer bezeichnet, die sich die Person ungeschützt in der Sonne aufhalten kann, ohne ein Erythem zu entwickeln. Der UV-A-Schutz wird als PFA («protection factor A») deklariert. Da die UV-A-Strahlung sehr viel weniger erythematogen ist als die UV-B-Strahlung, muss die Bestimmung nach anderen Testmethoden erfolgen wie die «Permanent pigment darkening»(PPD)-Methode als In-vivo-Testverfahren oder eine international anerkannte In-vitro-Methode (z.B. australische/neuseeländische Norm).

Im Unterschied zu der früher üblichen Deklaration konkreter Schutzfaktoren verlangt die Empfehlung der EU neuerdings nur die Angabe von Schutzkategorien (niedriges Schutzniveau SPF 6–14,99, mittleres 15–29,9, hohes 30–59,9, sehr hohes 50+, entspricht ≥60). Damit der Schutz ausgewogen ist, muss die sogenannte kritische Wellenlänge mindestens 370nm betragen. Damit wird gewährleistet, dass das Sonnenschutzmittel auch vor der tief in die Dermis eindringenden UV-A-Strahlung ausreichend schützt. Wichtig zu betonen ist dabei, dass ein Sonnenschutzmittel nur dann zuverlässig schützt, wenn es an allen exponierten Hautarealen gleichmässig und in der korrekten Schichtdicke von 2,0mg/cm² aufgetragen wird.

Moderne Sonnenschutzmittel sind komplexe Gebilde, deren einzelne Komponenten in Wechselwirkung zueinander stehen. Die aktiven Inhaltsstoffe sind absorbierende (chemische) und reflektierende (physikalische) Filter. Meist wird der UV-filternde Effekt durch eine Kombination aus verschiedenen UV-Filtern erzielt. Diese Filter sind in Mengen bis zu einer höchstzulässigen Konzentration zusammen mit sogenannten Parastoffen (Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Stabilisatoren, Duftstoffe, Antioxidanzien) in ein Vehikel eingebracht. Absorbierende Filtersubstanzen sind in der Regel organische Moleküle mit polyzyklischen Grundstrukturen. Einige dieser Substanzen werden aufgrund der konjungierten Doppelbindungen durch UV-Strahlung verändert, wodurch sich auch ihre absorbierenden Eigenschaften verändern («photoinactivation»).[28] Die Industrie trägt diesem Phänomen – allerdings nur bedingt – Rechnung und bestimmt die Schutzfaktoren erst nach einer Vorbestrahlungszeit.

Schattenseiten von Sonnenschutzmitteln

Das Spektrum der negativen Auswirkungen von Sonnenschutzmitteln reicht von der Verleitung zu falschem Sicherheitsgefühl bis zur Umwelttoxizität der Produkte (Tab.6). Trotz aller berechtigter Kritik muss jedoch festgehalten werden, dass die Evidenz für die Wirksamkeit von Sonnenschutzmitteln als UV-Präventivmassnahmen nicht anfechtbar ist. Die Anwendung von Sonnenschutzmitteln gehört bei hellhäutigen Menschen demnach – neben dem richtigen Sonnenverhalten – zu jeder UV-Exposition in Beruf und Freizeit.

Anwendungsfehler

Ganz oben auf der Liste der negativen Aspekte im Zusammenhang mit Sonnenschutzmitteln stehen die Überschätzung der Schutzwirkung dieser Produkte und das daraus resultierende Fehlverhalten («false sense of security»). An zweiter Stelle rangiert bereits die fehlerhafte Anwendung der Produkte. So zeigen Studien und Erfahrung, dass oft nicht alle Hautareale geschützt werden, dass wiederholtes Auftragen unterbleibt und die Auftragsmenge weit unter der geforderten Schichtdicke bleibt.[29] Männer und Menschen, die im Freien arbeiten, lehnen die Anwendung von Sonnenschutzmitteln häufig ab. Während viele Männer dem Eincremen generell skeptisch gegenüberstehen, kann es beim Arbeiten im Freien zu einem Verkleben von Ernte- bzw. Baustaub mit dem Sonnenschutzmittelfilm kommen, was als unangenehm empfunden wird.[30,31]

Photoallergische/-toxische Reaktionen

Wie bei allen anderen Externa besteht auch bei Sonnenschutzmitteln die Möglichkeit einer Kontaktsensibilisierung durch Inhaltsstoffe. Chemische UV-Filtersubstanzen können als Photosensibilatoren wirken und dadurch photoallergische bzw. phototoxische Reaktionen auslösen. Seit Langem ist bekannt, dass dies bei photoinstabilen Filtern bzw. Filterkombinationen häufiger der Fall ist als bei photostabilen Filtern.[32]

Klinisch äussern sich diese Unverträglichkeitsreaktionen als Dermatitis. Vielfach werden sie als Hitzeausschlag, Sonnenallergie oder Nahrungsmittelallergie durch die fremdartige Küche am Urlaubsort fehlinterpretiert, sodass die Dunkelziffer hoch ist.

Nanopartikel

Vor einigen Jahren bewegte das Thema Nanotechnologie sowohl die Sonnenschutzmittelhersteller als auch die Konsumentenvertreter. Titandioxid (TiO₂) und Zinkoxid (ZnO) wurden in Form von Nanopartikeln den Sonnenschutzmittelemulsionen beigegeben und die Sorge war gross, dass Teilchen in dieser Grössenordnung durch die Haut penetrieren und auch intrazellulär abgelagert werden. Heute ist bekannt, dass Nanopartikel intakte menschliche Haut nicht durchdringen. Wie es sich aber bei Haut mit Barriereschaden verhält, ist noch nicht bekannt. Allerdings scheint das vorrangige Problem eher die ungewollte Verklumpung von Nanopartikeln zu Metalloxid-Agglomeraten, welche die Homogenität der UV-Filter-Verteilung in der Emulsion beeinträchtigen, zu sein.

Hormonelle Wirkung chemischer Inhaltsstoffe

Die Liste von hormonell wirksamen Chemikalien in Kosmetika ist lang. Bei den Sonnenschutzmitteln entfalten bestimmte chemische Filter aufgrund der Verwandtschaft ihrer polyzyklischen Grundstruktur mit Steroidhormonen eine östrogene Wirkung. Schlumpf et al. stellten in ihrer 2001 publizierten Arbeit bei Ratten ein signifikantes Uteruswachstum fest,[33] was schliesslich zum Verbot einiger UV-Filter führte. Derzeit wird besonders über den UV-Filter Octocrylen diskutiert.

Ein nicht zu vernachlässigendes Problem ist auch die Ökotoxizität von Sonnenschutzmitteln. Sowohl chemische als auch physikalische UV-Filter kumulieren in den Badegewässern und kommen über Mikroorganismen und Fische in die Nahrungskette des Menschen. Dies gilt auch für bestimmte Parastoffe wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Polyurethan (PU), die als Stabilisatoren in den Emulsionen für Stabilität der Sonnenschutzpräparate sorgen. Beide sind chemisch gesehen Polymere und zählen damit zum sogenannten «Mikroplastik».◼

Fragebogen auf Seite 15

Zusammenfassung der in diesem med-Diplom vermittelten Lerninhalte

Aktinische Keratosen werden als präkanzeröse Schädigung der Epidermis definiert, die primär durch langjährige Sonnenexposition (UV-Licht) bedingt ist.

AK stellen ein Carcinoma in situ (CIS) dar und gehen mit einem 6- bis 10%igen Lebenszeitrisiko für das Voranschreiten in ein invasives kutanes Plattenepithelkarzinom einher.

Bei der Therapie von aktinischen Keratosen ist es wichtig, das gesamte geschädigte Hautareal zu behandeln – auch um dem Patienten möglichst hohe Chancen einzuräumen, dass er kein kutanes Plattenepithelkarzinom entwickelt.

Aktinische Keratosen, die hyperkeratotisch sind, müssen zuerst chirurgisch invasiv mittels einer Curettage behandelt werden, damit die zu applizierende Therapie möglichst tief in die geschädigten Hautareale eindringen kann.

Eine effiziente Photoprotektion beginnt bei der realistischen Selbsteinschätzung der persönlichen Sonnenempfindlichkeit und reicht bis zur richtigen Anwendung von Sonnenschutzmitteln. Dabei müssen die Massnahmen vor allem vor negativen Auswirkungen der UV-Strahlung schützen.

Sonnenschutzmittel müssen sowohl vor der kurzwelligen UV-B-Strahlung als auch vor der langwelligen UV-A-Strahlung schützen. Ein zuverlässiger Schutz ist nur gewährleistet, wenn das Sonnenschutzmittel an allen exponierten Hautarealen gleichmässig und in der korrekten Schichtdicke aufgetragen wird.

Bestimmte Personengruppen haben einen hohen UV-Schutzbedarf und benötigen eine besonders intensive Information über photoprotektive Massnahmen.

Klinische Relevanz:

Da aktinische Keratosen (AK) und auch invasive kutane Plattenepithelkarzinome (cPEK) durch die Proliferation atypischer Keratinozyten charakterisiert sind und weil es nicht absehbar ist, wann der Übergang von AK in ein cPEK erfolgt, stellen aktinische Keratosen bereits eine Indikation für eine therapeutische Intervention dar. Bei Diagnose liegen AK und cPEK häufig nebeneinander.

Seite 6XXXXX Symptome: auffällige Blässe, ständige Müdigkeit, Kon-zentrationsschwäche, häufige Infektionen, Rhagaden in den MundwinkelnSeite 7XXXXX der Patientin: 842-1.288 mg(Hb-Referenzbereich: 12-15 g/d,62x(12-9,7)x2,4+500=842,24;62x(15-9,7)x2,4+500=1288,64)Self Check AUFLÖSUNG

Repräsentative mikroskopische Merkmale von HE(Hämatoxylin-Eosin)-gefärbtem Gewebe. Die gestrichtelte Linie zeigt das regionale mikrodissektierte Areal an. Hier liegen cPEK und AK nebeneinander, wie das häufig der Fall ist. AK1: aktinische Keratose Grad 1; AK2: aktinische Keratose Grad 2; cPEK (SCC): kutanes Plattenepithelkarzinom

Abb. 1:Aktinische Keratosen und cPEK – histologische Differenzierung (nach [11])Abb. 3:Diskrepanz in der Klassifizierung der AK

Prozentsatz an AK in jeder Dysplasie-Kategorie

1007550250< 0,50,5–1> 1

Klinische «Dicke» (mm)

Diskrepanz zwischen der klinischen Klassifikation der «Dicke» und der histologischen Einteilung nach dem Grad der Zelldysplasie der Keratinozyten (nach [17])

Tab. 3:Überlegungen vor der Therapie (nach [3]) Tab. 1:Klinische Klassifizierung der AK nach Olsen (nach [15])Tab. 2:Histologische Klassifizierung der AK nach Röwert-Huber (nach [16]) Abb. 2:Xxxxxxxxxxxxx

Histologischer Grad 1: Atypische Kerationozyten beschänken sich auf das basale Drittel der Epidermis (H-E-Färbung, Vergrößerung um das 100-fache) (nach [16])

Histologischer Grad 2 Atypische Keratinozyten in den unteren zwei Dritteln der Epidermis mit Verlust der Kerationzytenreifung, Hyperchromatismus und Pleomorphismus (H-E-Färbung, Vergrößerung um das 100-fache) (nach [16])

Histologischer Grad 3: Atypische Kerationzyten in der gesamten Epidermis und kompletter Verlust der Kerationzytenreifung; milde epidermale Hyperplasie (H-E-Färbung, Vergrößerung um das 100-fache) (nach [16])

c

b

a

Abb. 4:Unterschied zwischen Apoptose und Nekrose (nach [22,23])Element not implemented: <footer> 4.Welche Faktoren sollen bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden? a) □ Wirksamkeit einer Therapieb) □ Anzahl der Läsionen c) □ Patienten-, läsions- und therapiebezogene Faktorend) □ Die Therapiekosten sind alleinig entscheidend.1. Aktinische Keratosen können auch entstehen …a) □ auf unbelichteter Haut (z.B. Geschlechtsbereich)b) □ an der Unterlippe c) □ bei dunkelhäutigen Menschen (Fitzpatrick Hauttyp V und VI)d) □ auf dem Handrücken2.Die altersstandardisierten Inzidenzraten nichtmelanozytärer Hauttumoren …a) □ sind höher bei Männern verglichen mit Frauen.b) □ zeigen in den letzten Jahren einen stabilen Verlauf.c) □ werden sich bis 2030 im mitteleuropäischen Raum verdoppeln. d) □ werden sich erhöhen und zu einer deutlichen Zunahme der Mortalität in den nächsten Jahrzehnten führen.5.Welche Aussagen zur Therapie der AK sind richtig?a) □ Man unterscheidet zwischen «läsions-» und «feldgerichteter» Therapie.b) □ Die Kryotherapie zählt zu den «feldgerichteten» Therapien.c) □ Bei feldgerichteten Therapien können auch systemische Nebenwirkungen auftreten.d) □ Die Behandlungsdauer bei der photodynamischen Therapie ist eher kurz.3.Für die Pathogenese der aktinischen Keratosen bzw. von kutanen Plattenepithelkarzinomen trifft zu: a) □ Die Mutation nur eines einzigen Gens führt ohne weitere Ko-Faktoren zur Entstehung von aktinischen Keratosen oder Plattenepithelkarzinomen.b) □ Der UV-C-Anteil im Sonnenlicht ist hauptverantwortlich für die Entstehung von aktinischen Keratosen und Plattenepithelkarzinomen. c) □ Ob aktinische Keratosen sich zu Plattenepithelkarzinomen entwickeln, ist abhängig vom Hauttyp (Fitzpatrick I–V) des jeweiligen Patienten.d) □ Die Mutation des Tumorsuppressorgens p53 leitet einen mehrstufigen Prozess ein, der schliesslich zur aktinischen Keratose und/oder zum Plattenepitehlkarzinom führt.6.Welche Aussagen treffen auf die Apoptose zu?a) □ Sie ist eine Form von programmiertem Zelltod.b) □ Sie triggert eine Entzündungsreaktion.c) □ Es tritt intrazellulärer Inhalt in den interstitiellen Raum aus.d) □Apoptotische Zellen werden im Gewebe von Phagozyten abgebaut. (2 Antworten richtig) (3 Antworten richtig) (2 Antworten richtig) (3 Antworten richtig) (2 Antworten richtig) (1 Antwort richtig)

Klinische «Dicke» und Grad der Zelldysplasie

Leichte Dysplasie

Moderate Dysplasie

Schwere Dysplasie

Apoptose

Nekrose

Programmierter Zelltod

Intakte Zellmembran: Intrazellulärer Inhalt tritt nicht aus und triggert weniger Entzündung

Generell unkontrollierter Zelltod

Gestörte Zellmembran: Zellen geben ihren Inhalt frei (Schwellung), Entzündung wird getriggert

Abb. 1:Aktinische Keratosen und cPEK – histologische Differenzierung (nach [11])

Repräsentative mikroskopische Merkmale von H-E(Hämatoxylin-Eosin)-gefärbten Gewebe. Die gestrichtelte Linie zeigt das regionale mikrodissektierte Areal an. Hier liegen cPEK und AK nebeneinander, wie das häufig der Fall ist. AK1: aktinische Keratose Grad 1, AK2: aktinische Keratose Grad 2, cPEK: kutanes Plattenepithelkarzinom

Abb. 2:Die «Sonnenterrassen» des Körpers

Aktinische Keratosen treten bevorzugt an sonnenexponierten Stellen wie Stirn, Glatze, Wange, Nase, Unterlippe, Ohrmuschel etc. auf

Nachdem es bislang keine prognostischen Faktoren für den Übergang von aktinischen Keratosen in ein kutanes Plattenepithelkarzinom gibt, wird eine „Wait-and-See“-Strategie als kritisch erachtet. Aktinische Keratosen müssen einer Therapie zugeführt werden. (AK: Warum...)Man unterscheidet zwischen läsions- und feldgerichteten Therapien.Auch UV-Dosen weit unter der Erythemschwelle führen zu Hautalterung, lösen photosensitive Hauterkrankungen aus und tragen zum kumulativen Effekt über das ganze Leben hinweg bei. Abb. 3:Diskrepanz in der Klassifizierung der AK

Diskrepanz zwischen der klinischen Klassifikation der „Dicke“ und der histologischen Einteilung nach dem Grad der Zell-Dysplasie der Keratinozyten (nach [17])

Ohne Behandlung kann aus einer aktinischen Keratose (links) mit der Zeit auch ein invasives Plattenepithelkarzinom (rechts) entstehen

Abb. 5:Formen des weissen HautkrebsesFachkurzinformation▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinfomation.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: IMFINZI 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper. ATC Code: L01XC28. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Durvalumab. Eine Durchstechflasche mit 2,4 ml Konzentrat enthält 120 mg Durvalumab. Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 500 mg Durvalumab. Durvalumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) gewonnen. Sonstige Bestandteile: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke. ANWENDUNGSGEBIETE: IMFINZI ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1% der Tumorzellen exprimieren und deren Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation). IMFINZI in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms im fortgeschrittenen Stadium (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC). GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. INHABER DER ZULASSUNG: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Schweden. REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. STAND DER INFORMATION: 08/2020. Informationen zu den Abschnitten besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation (z. B. Austria Codex) zu entnehmen.SponsoringDie Realisierung dieser Fortbildung wurde von den Firmen Almirall AG und XXXX XXXX XXXX finanziell unterstützt ohne Einflussnahme auf die Lehrinhalte.Element not implemented: <footer> Fragebogen

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Update – Aktinische Keratosen

2 PunkteGültig bis09/2024Fachbereich DermatologieUpdate – aktinische Keratosen: rechtzeitig erkennen und frühzeitig therapierenDermatologie, Allgemeine Innere MedizinUpdate – aktinische Keratosen rechtzeitig erkennen und frühzeitig therapieren

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Herr / Frau(Zutreffendes bitte unterstreichen)TITEL VORNAME* name*Arbeitsort*Geburtsdatum*TELEFON E-MAIL*UNTERSCHRIFT** Diese Felder sind Pflichtfelder und müssen ausgefüllt werden.ARZTSTEMPELFax an:+43 1 876 79 56 30Die CME-Fortbildung «Aktinische Keratosen» und die unten stehenden Multiple-Choice-Fragen finden Sie auch auf http://www.med-diplom.ch. Dort können Sie die Fragen online beantworten und Ihr Zertifikat sofort downloaden und ausdrucken.1.Aktinische Keratosen können auch entstehen … a) □ auf unbelichteter Haut (z.B. Genitalbereich) b) □ an der Unterlippec) □ bei dunkelhäutigen Menschen (Fitzpatrick Hauttyp V und VI)d) □auf dem Handrücken(mehrere Antworten richtig) Fragebogen4.Welche Aussagen zur Therapie der aktinischen Keratose sind richtig?a) □ Man unterscheidet zwischen läsions- und feldgerichteter Therapie. b) □ Die Kryotherapie zählt zu den feldgerichteten Therapien.c) □ Bei feldgerichteten Therapien können auch systemische Nebenwirkungen auftreten.d) □ Die Behandlungsdauer bei der photodynamischen Therapie ist eher kurz.(mehrere Antworten richtig) 2.Die altersstandardisierten Inzidenzraten nichtmelanozytärer Hauttumoren … a) □ sind höher bei Männern verglichen mit Frauen.b) □ zeigen in den letzten Jahren einen stabilen Verlauf.c) □ werden sich bis 2030 im mitteleuropäischen Raum verdoppeln.d) □ werden sich erhöhen und zu einer deutlichen Zunahme der Mortalität in den nächsten Jahrzehnten führen.(mehrere Antworten richtig) 5.Welche Aussagen zu Sonnenschutzmitteln sind zutreffend? a) □ Sonnenschutzmittel müssen vor UV-A- und UV-B-Strahlung schützen.b) □ Um als Sonnenschutzmittel zu gelten, muss der Sonnenschutzfaktor (SPF) mindestens 15 betragen.c) □ Für einen zuverlässigen Schutz sollte das Sonnenschutzmittel mit einer Schichtdicke von 1,0mg/cm² aufgetragen werden.d) □ Sonnenschutzmittel können eine Dermatitis verursachen.(mehrere Antworten richtig) 3.Welche Aussage zur Pathogenese von aktinischen Keratosen/kutanen Plattenepithelkarzinomen ist zutreffend? a) □ Die Mutation nur eines einzigen Gens führt ohne weitere Kofaktoren zur Entstehung von aktinischen Keratosen oder Plattenepithelkarzinomen.b) □ Der UV-C-Anteil im Sonnenlicht ist hauptverantwortlich für die Entstehung von aktinischen Keratosen und Plattenepithelkarzinomen.c) □ Ob aktinische Keratosen sich zu Plattenepithelkarzinomen entwickeln, ist abhängig vom Hauttyp (Fitzpatrick I–V) des jeweiligen Patienten.d) □ Die Mutation des Tumorsuppressorgens p53 leitet einen mehrstufigen Prozess ein, der schliesslich zur aktinischen Keratose und/oder zum Plattenepitehlkarzinom führt.(eine Antwort richtig) 6.1) Der SPF ist ein Mass für den Schutz vor der Erythem auslösenden UV-B-Strahlung, weil2) nur UV-Dosen über der Erythemschwelle zu Hautschäden führen. a) □ Erste Aussage falsch, zweite Aussage richtig b) □ Erste Aussage richtig, zweite Aussage falsch c) □ Beide Aussagen falsch d) □ Beide Aussagen richtig(eine Antwort richtig) Gültig bisXX/20241SponsoringDie Realisierung dieser Fortbildung wurde von den Firmen Almirall AG und La Roche-Posay finanziell unterstützt ohne Einflussnahme auf die Lehrinhalte.Element not implemented: <footer>

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Die Anwendung von Sonnenschutzmitteln gehört bei hellhäutigen Menschen zu jeder Sonnenexposition in Beruf und Freizeit.Sonnenschutzmittel können photoallergische und -toxische Reaktionen auslösen, die sich klinisch als Dermatitis äussern. Cave Fehlinterpretation als Sonnenallergie oder Nahrungsmittelallergie. Der LSF (Lichtschutzfaktor) oder SPF («sun protection factor») ist ein Mass für den Schutz vor der Erythem auslösenden UV-B-Strahlung. Der Schutz vor der UV-A-Strahlung wird mit dem PFA («protection factor A») deklariert.Sonnenschutzmittel müssen in einer ausreichenden Schichtdicke von 2mg/cm² aufgetragen werden. Im Alltag wird meist deutlich weniger verwendet, was zu einer Reduktion des Schutzes führt. Es empfiehlt sich deshalb, sich vor der Sonnenexposition zweimal einzucremen. Element not implemented: <authorinfo>