Langzeittrends in der Verschreibung von Antidiabetika

Die letzten Jahre waren geprägt von neuen pharmakologischen Entwicklungen und Studienergebnissen, die die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes revolutionierten. Das Diabetesregister Tirol stellt ein wertvolles Werkzeug dar, um die Umsetzung dieser therapeutischen Innovationen zu untersuchen.

Die Prävalenz des Diabetes mellitus (DM) hat sich seit 1980 verdoppelt, er betrifft 463 Millionen Erwachsene weltweit, Schätzungen gehen davon aus, dass rund die Hälfte der Fälle nicht diagnostiziert sind.^1,2 Mehr als vier Millionen Menschen sind 2019 an DM und den damit assoziierten Folgeerkrankungen gestorben. Die Behandlung von DM verursacht weltweit jährliche Kosten von 760 Milliarden US-Dollar, bis 2045 wird die Zahl der Erkrankten auf 700 Millionen steigen und die Kosten steigen auf 845 Milliarden US-Dollar.² Europa zählt weltweit am zweitwenigsten Erwachsene mit DM, doch die intrakontinentalen Prävalenzunterschiede sind groß.² In Österreich leiden 600000 Menschen (6,6%) an DM, 85% bis 90% davon an Typ-2-Diabetes (T2D).^2,3 Die DM-Epidemie führt zu einer kontinuierlichen Entwicklung von Antidiabetika, Behandlungsstrategien und Richtlinien.^4–9 Die europäische (EASD) und die amerikanische Diabetesgesellschaft (ADA) erarbeiten und publizieren gemeinsam Behandlungsrichtlinien.^6,9–11 Für eine zeitgerechte, evidenzbasierte und international vergleichbare Behandlung ist es unumgänglich, dass nationale Gesellschaften, wie die Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG), die Richtlinien an die besonderen nationalen Gegebenheiten anpassen und publizieren.⁸

Die letzten Jahre waren geprägt durch tiefgreifende Veränderungen in der Behandlung von T2D. Nachdem die US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) ihre Zulassungsbestimmungen für Antidiabetika geändert hat, benötigen neue Wirkstoffe nun eine kardiovaskuläre Endpunktstudie für die Zulassung.¹² Inhibitoren des Natrium-Glukose-Kotransporters 2 (SGLT2-I), Agonisten des Glukagon-like-Peptid-1-Rezeptors (GLP-1-RA) und Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-I) sind die ersten Antidiabetika, welche unter den neuen Bestimmungen zugelassen wurden. Die neuen Ergebnisse führten zu stetigen Anpassungen der Richtlinien und der Einführung eines Behandlungsalgorithmus mit klaren Empfehlungen für die betreuenden Ärzte.^{6,10,11,13,14} In Form eines fünfspaltigen Stufenschemas ermöglicht der Algorithmus eine evidenzbasierte und bedürfnisorientierte Behandlung.^7,9

Die Einführung und Umsetzung von Richtlinien in die Realität sind unabhängig vom Fachgebiet essenziell für Therapieverbesserungen.¹⁵ Dafür stellen Register ein Bewertungsinstrument dar. Kontinuierlich gemessene klinische Langzeitdaten von Patienten sind eine valide Möglichkeit, die Implementierung von Richtlinien zu verfolgen. Trotz der immensen Wichtigkeit sind epidemiologische Daten zu Diabetestherapien in Österreich und Europa rar. Das Diabetesregister Tirol (DRT) ist das einzige österreichische Diabetesregister. Im Hinblick auf die zahlreichen Veränderungen in der Therapie des T2D von 2012 bis 2018 wurden die DRT-Daten dieses Zeitraums analysiert und die Ergebnisse mit den rezenten Richtlinien und publizierten äquivalenten Daten diskutiert.

Methodik

Die publizierten Daten stammen aus dem DRT. Bisher wurden fast 21000 Patienten in das Register eingeschlossen, davon knapp 16000 Patientinnen und Patienten mit T2D. Die Details der Methodik wurde von Engler et al. beschrieben.¹⁶

Demografie

Die verschriebenen Medikamente von 10875 Patienten des DRT von 2012 bis 2018 wurden analysiert. Die Untersuchten haben ein mittleres Alter von 69 ± 12 Jahren und 41,3% sind Frauen. Die durchschnittliche Erkrankungsdauer liegt bei 13,4 ± 9,2 Jahren, der HbA_1c bei 7,6% ± 1,88 (60mmol/mol ± 20,6) und der BMI ist 30,2kg/m² ± 5,83. Die häufigste diabetesassoziierte Spätkomplikation ist die diabetische Nephropathie, gefolgt von der Notwendigkeit einer Revaskularisation und dem Myokardinfarkt.¹⁶

Verschreibungsmodalitäten nach Wirkstoffklasse

68,1% aller Patienten wurden mit mindestens einem oralen Antidiabetikum behandelt. Am häufigsten wird Metformin verschrieben (51,3%), gefolgt von DPP-4-I (28,2%), SGLT2-I (11,7%), Sulfonylharnstoff (SU) (9,1%), Thiazolidindionen (TZD) (3,7%) und Alpha-Glucosidase-Inhibitoren (AG-I) (0,4%). Bei den injizierbaren Therapien sind Insuline und deren Analoga am häufigsten (34,6%), an zweiter Stelle liegen GLP-1-RA (2,8%).

In dem Zeitraum kam es zu einem signifikanten Anstieg der Verschreibungen von Metformin (2012: 45,4%, 2018: 59%, p=0,002), DPP4-I (2012: 23,3%, 2018: 34,1%, p=0,013) und SGLT2-I (2012: 0,06%, 2018: 23,4%, p<0,001). Es wurden signifikant weniger SU (2012: 17,3%, 2018: 4,6%, p<0,001) und AG-I (2012: 0,74%, 2018: 0,27%, p<0,05) verschrieben. TZD-Verschreibungen blieben gleich (2012: 3,72%, 2018: 5,34%, p=0,098). Bei den injizierbaren Therapien kam es zu einem Anstieg der GLP-1-RA-Verschreibungen (2012: 1%, 2018: 6,1%, p=0,017). Insuline und deren Analoga blieben stabil (2012: 50,8%, 2018: 47,5%, p=0,073) (Abb. 1).¹⁶

Abb. 1: Zeitlicher Verlauf der Verschreibung von Antidiabetika im Zeitraum 2012–2018 im Diabetesregister Tirol und Veränderung über diesen Zeitraum. Die Veränderung über die Zeit wurde mithilfe einer Zeitreihenanalyse mit linearer Regression berechnet

Patienten jünger als 80 Jahre bekommen am häufigsten Metformin verschrieben. DPP-4-I findet man am häufigsten bei Patienten, die älter als 40 Jahre sind. Patienten von 40 bis 59 Jahren bekamen am meisten SGLT2-I, über 80-Jährige am wenigsten. Insuline und deren Analoga sind am häufigsten bei Patienten älter als 80 Jahre.¹⁶

Kombinationstherapien

Mehr als die Hälfte der DRT-Patienten erhalten eine Kombinationstherapie (55,6%) mit mindestens einem anderen Wirkstoff. Metformin in Kombination mit DPP-4-I stellt die häufigste Kombination dar (19,5%), gefolgt von Metformin und Insulin oder einem Analogon (17,1%). Am dritthäufigtsten wird Metformin mit SGLT2-I kombiniert (9,7%) gefolgt von Metformin und SU (4,6%). Eine Dreifachtherapie mit Metformin, SGLT2-I und DPP-4-I (4,2%) ist häufiger als eine duale Therapie mit Metformin und TZD (2,6%). Die seltenste Kombinationstherapie ist SGLT2-I + GLP-1-RA (0,7%).

Den steilsten Anstieg bei den verschriebenen Kombinationstherapien zeigt die Kombination Metformin und SGLT2-I (2012: 0,3%, 2018: 15,8%, p<0,001). Die Verschreibungen von Metformin + DPP-4-I (2012: 7,8%, 2018: 17,5%, p=0,024), Metformin + Insulin oder Analogon (2012: 18,6%, 2018: 23,9%, p=0,003) und Metformin, SGLT2-I + DPP-4-I (2012: 0%, 2018: 6,7%, p=0,002) stiegen ebenfalls signifikant. Die Kombination Metformin und SU zeigt einen signifikanten Rückgang (2012: 8,6%, 2018: 2,9%, p=0,001). Metformin in Kombination mit TZD (2012: 1,7%, 2018: 2,3%, p= 0,329) blieb gleich häufig.¹⁶

Die Kombinationen Metformin + DPP-4-I und Metformin in Kombination mit Insulin sind am häufigsten bei Patienten von 40 bis 79 Jahren zu finden. Die Kombination Metformin + SGLT2-I findet man am häufigsten bei Patienten von 40 bis 59 Jahren. Metformin und SU gemeinsam werden am häufigsten Patienten im Alter von 60 bis 79 Jahren verschrieben, am seltensten ist diese Kombination in der jüngsten Gruppe.¹⁶

Diskussion

In dem siebenjährigen Beobachtungszeitraum war Metformin das am häufigsten verschriebene Antidiabetikum, gefolgt von Insulin oder Insulinanaloga, DPP-4-I, SGLT2-I, SU, TZD, GLP-1-RA und AG-I. Die Zahl der Verschreibungen von Metformin, DPP-4-I, SGLT2-I und GLP-1-RA ist angestiegen, die Verschreibungen von SU wurden signifikant weniger und die von Insulinen oder Analoga und TZD blieben gleich.

Metformin ist das häufigste Antidiabetikum in allen Altersklassen

Die Richtlinien von 2015 haben Metformin als Primärtherapie bestätigt. Die Erweiterung der Zulassung für Patienten mit milder bis moderater chronischer Niereninsuffizienz führte zu einer Erweiterung des Verschreibungsspektrums.^10,11,17,18 In den Richtlinien von 2015 war Metformin die alleinige medikamentöse Primärtherapie.^10,11 Laut den aktuellen Richtlinien sind nun bisher nicht therapierte Menschen mit T2D und atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung mit einem hohen oder sehr hohen kardiovaskulären Risiko initial mit einem SGLT2-I zu behandeln.^6,7 Metforminverschreibungen sind im internationalen Vergleich zunehmend, insbesondere bei jüngeren PatientInnen.^19–23 Im DRT ist Metformin das am häufigsten verschriebene Antidiabetikum in allen Altersgruppen (Abb. 1).²⁴ Die Verringerung der kardiovaskulären Mortalität, sehr gute glyklämische Kontrolle und die erweiterte Möglichkeit, Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion Metformin zu verschreiben, macht es nun möglich, dieses Medikament bis in ein höheres Alter zu verschreiben.^17,18,25

Starker Zuwachs der SGLT2-Inhibitoren seit ihrer Zulassung

2012 erfolgte die Zulassung des ersten SGLT2-I. Bis zur Publikation der Richtlinien von 2015 gab es noch wenig Daten aus großen Kohorten, daher äußerten sich die Autoren zurückhaltend.^10,11,26 Kardiovaskuläre Endpunktstudien mit SGLT2-I zeigten eine niedrigere Gesamtmortalität, niedrigere kardiovaskuläre Mortalität, weniger Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, langsamere Progression der diabetischen Nierenerkrankung und ein geringeres Risiko für Nierenversagen. Diese Vorteile wurden bei Diabetikern und Nichtdiabetikern beobachtet.^4,5,27–30 Die zunehmend evidenten Vorteile einer Therapie mit SGLT2-I erklärt den steilen Anstieg der Verschreibungen (Abb. 1).^21,31,32 Im Vergleich zur letzten DRT-Evaluierung ist zu erkennen, dass der starke Zuwachs vor allem in den Altersgruppen unter 80 Jahren stattfindet.²⁴ Die renalen und auch kardiovaskulären Vorteile der SGLT2-I wären aber auch in dieser Population wichtig. Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust, höheres Risiko für Dehydrierung und Blutdruckabfall stellen aber ein größeres Risiko für ältere Patienten dar.³²

Deutlicher Rückgang der Verschreibungen von Sulfonylharnstoffen

In den Richtlinien 2015 waren SU als Zweitlinientherapie zur Therapieintensivierung empfohlen.^10,11 In den aktuellen Richtlinien werden sie als letzte Wahl geführt – es sei denn die kostengünstigste Therapie muss gewählt werden.^6,7 SU senken den HbA_1c vergleichbar mit Metformin und TZD, jedoch zeigt Metformin bessere kardiovaskuläre Langzeitergebnisse. Zudem erhöhen SU das Körpergewicht und bergen das Risiko für Hypoglykämie.²⁵National und international sieht man die Zahl der Verschreibungen von SU sinken (Abb.1).^19,21–24 Interessanterweise sieht man, dass trotz der sinkenden Zahlen SU in den USA die häufigste Zweitlinientherapie ist.^19,31,32 Aufgrund eines anderen Versicherungssystem sind Antidiabetika in den USA deutlich teurer. SU sind eine kosteneffiziente Therapie und haben daher eine Bedeutung, wenn die Kosten ein großes Problem darstellen.^6,9,33

Insuline und Insulinanaloga werden nach wie vor häufig verschrieben

Die alten Richtlinien listeten Insuline und Insulinanaloga früher in der Intensivierung der antidiabetischen Therapie als die aktuellen.^6,7,10,11 Neue Antidiabetika haben kardiovaskuläre Vorteile und weniger schwere Nebenwirkungen.²⁵ Die Verschreibungszahlen von Insulinen von 2012 bis 2018 blieben gleich (Abb. 1) und Insuline sind das zweithäufigste verschriebene Antidiabetikum im DRT. Auch international bleiben Insuline stark verbreitet.^19,22,23,31 Durch die Reduktion der Betazellen und der Nierenfunktion werden einige der neuen Therapiemöglichkeiten weniger wirksam oder sind kontraindiziert.³⁴ Insuline stellen die effizienteste Therapiemöglichkeit dar und sind daher häufig bei Patienten mit längerer Diabetesdauer und höherem Alter in Verwendung.³¹ Das höhere Risiko für Hypoglykämien kann durch den Einsatz moderner Insulinanaloga verringert werden.^23,35

DPP-4-Inhibitoren als beliebtes Zusatztherapeutikum

Die Richtlinien von 2015 haben DPP-4-I bei Nichterreichen der Zielwerte bereits als Zusatztherapie geführt.^10,11 DPP-4-I sind nun als Zusatztherapeutikum indiziert, wenn keine adäquate glykämische Kontrolle mit der bestehenden Therapie erreicht werden kann und beim Patienten keine chronische Niereninsuffizienz oder kardiovaskuläre Erkrankung vorliegt und kein Gewichtsverlustes erreicht werden soll.^6,7 Die Zahl der Verschreibung von DPP-4-I ist seit ihrer Zulassung stetig steigend, insbesondere als Zusatztherapie. Die Vorteile der DPP-4-I sind ein geringes Risiko für Hypoglykämien, ein unkompliziertes Management, die Gewichtsneutralität und die hohe Akzeptanz.^7,36,37 Doch zwischen verschiedenen Ländern bestehen große Schwankungen.^{19–22,24,31} DPP-4-I zeigen eine geringere Effizienz in der glykämischen Kontrolle und manche Präparate benötigen eine Dosisanpassung bei chronischer Niereninsuffizienz. DPP-4-I stellen eine weitere Option dar, falls die Kosten keine große Rolle spielen.^6,7

Glitazonverschreibungen bleiben stabil, aber niedrig

Früher waren TZD empfohlen, wenn mit einer Monotherapie keine adäquate glykämische Einstellung erreicht wurde.^10,11 Laut den neuen Richtlinien sind sie als Therapieintensivierung in zwei bestimmten Fällen empfohlen: wenn die Therapieziele mittels Monotherapie nicht erreichbar sind, sowie wenn der Patient keine kardiovaskuläre Erkrankung und/oder Niereninsuffizienz hat und dabei keine Notwendigkeit zum Gewichtsverlust besteht. Des Weiteren sind TZD empfohlen, wenn die Kosten eine große Rolle spielen.^6,7 Die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, Blasenkrebs, Übergewicht und Osteoporose mit TZD ist kontraindiziert.^7,11,25,38 National und international sind die Verschreibungszahlen stabil niedrig.^19,21,22

GLP-1-Rezeptor-Agonisten werden selten verschrieben, trotz ihrer belegten Vorteile

In den aktuellsten Guidelines sind GLP-1-RA ein Medikament der ersten Wahl zur Therapieintensivierung bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung und Übergewicht.^6,7 Unter den Injektionstherapien sind sie die erste Wahl, weil sie kein Risiko für Hypoglykämien bergen und einen gewichtsenkenden Effekt haben.^6,7 National und international steigen die Zahlen der verschriebenen GLP-1-RA, sind aber generell niedrig.^19,21,22,24 GLP-1-RA-Behandlungen sind kostenintensiv auch ein Grund, weswegen die Verschreibungen gering sind.^7,9

Alpha-Glukosidase-Inhibitoren werden kaum verschrieben

AG-I-Verschreibungen sind aufgrund ihrer nur mittelmäßigen Wirkung auf den Blutzucker und der unangenehmen Nebenwirkungen gering in der westlichen Welt.^19,21,39 In Japan hingegen sind die Zahlen höher, dies ist eventuell auf die bessere Verträglichkeit bei Personen mit kohlenhydratreicher Ernährung zurückzuführen.²⁰

Conclusio

Die Zulassung potenter neuer Antidiabetika im Untersuchungszeitraum führte dazu, dass Diabetesgesellschaften weltweit sich mit einer ständig ändernden Evidenzlage auseinandersetzen müssen. Die DRT-Daten zeigen, dass Änderungen der Verschreibungsmodalitäten direkt nach den Veröffentlichungen von Publikationen geschehen, bereits vor dem Erscheinen neuer Richtlinien. Diabetologen reagieren schnell auf neu publizierte Informationen und ermöglichen damit eine evidenzbasierte Behandlung bereits vor der Publikation neuer Richtlinien.