Hohe Inzidenz bei beatmeten Covid-19-Patienten

Patienten, die wegen einer schweren Covid-19-Erkrankung auf der Intensivstation beatmet werden, haben ein erhöhtes Risiko für Sekundärinfektionen. Wegen der schlechten Prognose sollten invasive pulmonale Aspergillosen bei diesen Patienten frühzeitig gesucht und antimykotisch behandelt werden.

Bis zu ein Drittel aller Patienten, die wegen einer Covid-19-Erkrankung hospitalisiert werden, müssen wegen eines respiratorischen Versagens infolge einer viralen Pneumonitis auf der Intensivstation behandelt werden.¹ Neben einem erhöhten Risiko für bakterielle Koinfektionen wird zunehmend auch über sekundäre Mykosen, darunter invasive pulmonale Aspergillosen, bei den intubierten und mechanisch ventilierten Patienten berichtet.^2–5 Das Auftreten einer solchen Komplikation bei Covid-19-Patienten ist mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert und sie sollte daher frühzeitig diagnostiziert und behandelt werden.

Studien zeigen hohe Inzidenz bei beatmeten Covid-19-Patienten

Die Immunkompetenz spielt bei der Pathogenese von Aspergillus-assoziierten Erkrankungen eine entscheidende Rolle. Aspergillen kommen ubiquitär in der Natur vor. Während die Sporenexposition für Gesunde in aller Regel harmlos ist, kann sie bei immunsupprimierten oder schwer kranken Personen zu lebensbedrohlichen invasiven Aspergillosen führen.

Über das Auftreten invasiver pulmonaler Aspergillosen (IPA) bei Patienten, die nach einer schweren Infektion mit Corona- (SARS-CoV, MERS) oder Influenzaviren auf der Intensivstation behandelt werden mussten, wurde berichtet.^6–8 Bereits zu Beginn der aktuellen Corona-Pandemie gab es aus der chinesischen Region Wuhan erste Hinweise auf Aspergillus-Koinfektionen bei Patienten mit einer schweren Covid-19-Erkrankung.⁹ In der Zwischenzeit liegen retrospektive Fallberichte aus verschiedenen Ländern vor, darunter die Niederlande, Deutschland, Frankreich und Belgien.^2–5 Diese berichten über das Auftreten einer IPA bei 20–35% der intubierten und beatmeten Patienten mit Covid-19. Eine vergleichbare Inzidenz zeigte eine grosse prospektive Studie aus Italien mit 108 intubierten und mechanisch ventilierten Covid-19-Patienten.¹⁰

Die Folgen einer IPA sind häufig fatal

Wie die prospektive Untersuchung von Bartoletti et al. zeigte, war die 30-Tage-Mortalität von Patienten mit einer Covid-19-assoziierten pulmonalen Aspergillose (CAPA) signifikant höher als bei Patienten ohne eine CAPA (44% vs. 19%, p=0,002). Noch höher war die Sterblichkeit in diesem Zeitraum bei Patienten mit Verdacht auf eine invasive Aspergillose (74% vs. 26%, p<0,001).¹⁰ In einer kürzlich publizierten prospektiven multizentrischen Studie mit 135 Patienten aus Grossbritannien, die wegen einer schweren Covid-19-Erkrankung mit respiratorischem Versagen auf der Intensivstation behandelt wurden, lag die Gesamtmortalität bei 38%. Bei 60% der Verstorbenen war zuvor eine CAPA diagnostiziert worden. Die Sterblichkeit der von einer CAPA betroffenen Patienten betrug, abhängig davon, ob die Patienten eine antimykotische Behandlung erhalten hatten oder nicht, zwischen 47% und 100%.¹¹

Zahlreiche prädisponierende Faktoren für eine invasive Aspergillose

Patienten, die wegen einer schweren Covid-19-Erkrankung auf der Intensivstation behandelt werden, haben verschiedene Risikofaktoren für sekundäre Mykosen. Dazu zählen u.a. eine invasive Beatmung aufgrund eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS), eine eingeschränkte Immunabwehr infolge einer Lymphopenie und eine überschiessende systemische Entzündungsreaktion, die oft eine Behandlung mit Immunmodulatoren zur Folge hat.¹² Eine aktuelle Studie identifizierte das Vorhandensein einer chronischen Atemwegserkrankung und die Behandlung mit Kortikosteroiden als wichtige Risikofaktoren für eine IPA.¹¹ Die Behandlung mit systemischen Steroiden hat in der Studie RECOVERY zu einem Mortalitätsbenefit bei Patienten mit Covid-19 geführt, die mechanisch beatmet wurden oder eine Sauerstofftherapie erhalten hatten, und ist heute vielfach Bestandteil des Therapieplans.¹³

Welche Rolle die spezielle Pathophysiologie von Covid-19 bei der Entstehung einer IPA spielt, ist unklar. Die direkte Schädigung des Lungengewebes durch SARS-CoV-2 und die damit verbundenen grossen bilateralen alveolären und interstitiellen Läsionen begünstigen aber vermutlich ein Auftreten sekundärer Mykosen.¹²

Diagnose ist erschwert

Wegen der schlechten Prognose sollte eine IPA bei Patienten mit einer schweren Covid-19-Erkrankung frühzeitig gesucht und behandelt werden.^{10, 11} Das gilt insbesondere für Patienten mit einer schweren therapierefraktären Atemwegserkrankung oder einer Verschlechterung der respiratorischen Funktion.¹¹

Aus unterschiedlichen Gründen ist die Diagnose jedoch erschwert. Zunächst ist der Nachweis typischer radiologischer Zeichen für eine invasive Aspergillose, beispielsweise nodulärer Veränderungen oder Kavernen, aufgrund der zugrunde liegenden Lungenerkrankung oft erschwert oder unmöglich. Hinzu kommt, dass die existierenden Definitionen zur Abklärung invasiver Pilzerkrankungen, wie beispielsweise diejenige der European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC) oder die AspICU(Aspergillus species in intensive care unit patients)-Definition, verschiedene Schwächen aufweisen.^{14, 15} In einer aktuellen Publikation schlagen White et al. eine umfassende Screeningstrategie bei Patienten mit einer schweren Covid-19-Erkrankung vor.¹¹ Diese umfasst neben der radiologischen Untersuchung eine breite Kombination von Bluttests und Untersuchungen der Sekrete der unteren Atemwege, inkl. Aspergillus-PCR, Galaktomannan-Test, (1-3)-β-D-Glucan-Test, für einen indirekten und direkten Erregernachweis (Tab. 1).¹⁶

Tab. 1: Diagnostische Methoden zum Nachweis einer invasiven pulmonalen Aspergillose (IPA) (nach Moura et al.)¹⁶

Bewährtes Antimykotikum: liposomales Amphotericin B

Verschiedene Wirkstoffe stehen für die Behandlung einer IPA zur Verfügung.¹⁷ Ein kürzlich erschienener Expertenkonsens der European Confederation of Medical Mycology/International Society for Human & Animal Mycology (ECMM/ISHAM) zum Management der CAPA empfiehlt, Patienten mit Azolresistenzen initial mit liposomalem Amphotericin B (AmBisome®) zu behandeln.¹⁸

AmBisome® verfügt über ein breites antimykotisches Wirkungsspektrum und ist für die Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch Erreger, die gegenüber Amphotericin B sensibel sind, zugelassen. Daneben kann der Wirkstoff für eine empirische Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen bei Patienten mit febriler Neutropenie eingesetzt werden.¹⁹ Nach der intravenösen Verabreichung verteilt sich Amphotericin B in den häufig von Pilzinfektionen betroffenen Geweben und entfaltet dort eine rasche und dosisabhängige fungizide Wirkung.²⁰ Die Geschichte von Amphotericin B ist lang (Abb.1). Das makrozyklische Polyen-Antimykotikum war der erste antimykotische Wirkstoff überhaupt und wurde seit Mitte der 1950er-Jahre zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen eingesetzt. Die frühe Formulierung von Amphotericin B zeichnete sich durch eine gute Wirksamkeit aus, war aber mit einer relevanten Nephro- und Hepatotoxizität sowie mit Elektrolytstörungen und Infusionsreaktionen verbunden. Mit liposomalem Amphotericin B steht seit über 30 Jahren eine neue galenische Formulierung zur Verfügung, deren Sicherheitsprofil im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B signifikant verbessert ist.²¹

Abb 1: AmBisome®: drei Jahrzehnte im Kampf gegen lebensbedrohliche Pilzinfektionen

Verantwortlich dafür ist die „spezielle Verpackung» in Liposomen, die sich zunächst an der Pilzwand anlagern und anschliessend durch die Zellmembran transportiert werden, wo das Antimykotikum schliesslich seine Wirkung entfaltet.²² Anders als beim konventionellen Amphotericin B bleibt liposomales Amphotericin in Liposomen gebunden. Im Tierversuch wurde kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen.¹⁹

Keine Ausscheidung über die Nieren

Die Wirkung einer initialen Behandlung mit liposomalem Amphotericin B wurde unter anderem in der AmBiLoad-Studie untersucht.²³ In die randomisierte, doppelblinde Studie waren 201 immunsupprimierte Patienten mit einer wahrscheinlichen oder bestätigten invasiven Schimmelpilzerkrankung, in 97% der Fälle eine invasive Aspergillose, eingeschlossen. Mit der zugelassenen Standarddosis von 3mg/kg/d konnten bei diesen Patienten eine Ansprechrate von 50% und eine 12-Wochen-Überlebensrate von 72% erreicht werden.

Liposomales Amphotericin B wurde in klinischen Studien bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung mit einer Dosierung von 1–5mg/kg/d eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Dosierungsintervalle notwendig gewesen wäre.¹⁹ Die geringere Nephrotoxizität ist vermutlich auch darauf zurückzuführen, dass liposomales AmphotericinB – anders als die konventionelle Formulierung – nicht über die Nieren eliminiert wird. Vielmehr geht man davon aus, dass liposomales Amphotericin B mittels Phagozytose durch Makrophagen des retikuloendothelialen Systems eliminiert wird. Dennoch sind bei der Behandlung mit AmBisome®, insbesondere in höheren Dosierungen, unerwünschte Wirkungen, einschliesslich unerwünschter renaler Wirkungen, möglich.¹⁹

Seit 2010 steht liposomales Amphotericin B auf der WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel.

Das Wichtigste in Kürze

• Eine invasive pulmonale Aspergillose findet sich bei bis zu einem Drittel der beatmeten Patienten mit Covid-19.

• Die Sterblichkeit einer Covid-19-assoziierten Aspergillose kann durch den frühen Beginn einer antimykotischen Therapie reduziert werden.

• Das empfohlene Screening umfasst neben bildgebenden Verfahren eine Kombination von Bluttests und Untersuchungen der Sekrete der unteren Atemwege.

• Liposomales Amphotericin B ist ein bewährtes Antimykotikum gegen bestätigte oder vermutete pulmonale Aspergillosen.²³

• Bei Covid-19-assoziierter Aspergillose und Azol-Resistenzen wird liposomales Amphotericin B als Erstlinien-Therapie empfohlen.¹⁸

Kurzfachinformation

AmBisome® ZUS: 50mg liposomales Amphotericin B/Durchstechflasche, Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion (i.v.). IND: Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch gegenüber Amphotericin B sensible Erreger. Empirische Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen bei Patienten mit febriler Neutropenie. DOS: Systemische Pilzinfektion: 3–5mg/kg/Tag. Mucormykosen: 5–10mg/kg/Tag, in Einzelfällen bis zu 14mg/kg/Tag. Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten: 6mg/kg/Tag. Empirische Behandlung bei febriler Neutropenie: 3mg/kg/Tag. Bei Kindern ab 2 Jahren und bei Jugendlichen entspricht die Dosierung pro kg Körpergewicht jener bei Erwachsenen. KI: Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe. Gewöhnliche oberflächliche oder klinisch nicht nachweisbare Pilzinfektionen, die nur durch positive Blut- oder Hauttests bestätigt werden können. VM: Bei einer schweren anaphylaktischen Reaktion Infusion sofort abbrechen. Es wurden Fieber und Schüttelfrost beobachtet. Insbesondere Nierenfunktion sowie Elektrolyte regelmässig kontrollieren. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion, Dosierung verringern oder Verabreichung unterbrechen. Mucormykose: höhere Dosierungen als 5mg/kg sollten nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Bei gleichzeitig verabreichtem Amphotericin B und einer Leukozyten-Transfusion wurde über akute pulmonale Toxizität berichtet. IA: Bei gleichzeitiger Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe kann sich die Gefahr von Nephrotoxizität, Bronchospasmen und Hypotonie erhöhen. Kann die Toxizität von Flucytosin verstärken. Kann die Wirkung von Digitalis-Glykosiden oder Muskelrelaxantien verstärken. Kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Kortikosteroiden od. Corticotropin (ACTH) den Kaliumspiegel senken. Gleichzeitige Verabreichung mit anderen nephrotoxischen Medikamenten kann das Risiko von Nephrotoxizität erhöhen. SS/St: Anwendung nur wenn eindeutig erforderlich. UAW: Häufigste: Hypokaliämie, Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie, Schüttelfrost. Abgabekategorie: A. ZUL: Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Postadresse: General-Guisan-Strasse 8, 6300 Zug. Ungekürzte Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch.
Stand der Information: März 2020. CH-GS-0620-0320-D

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