Carcinome urothélial au stade avancé
Gérer les effets secondaires des ADC defaçon sûre
L’association d’enfortumab vedotin (EV) et de pembrolizumab a été récemment établie comme nouvelle norme dans le traitement de première ligne du carcinome urothélial au stade avancé. Pour que ce traitement prolongeant la vie puisse être utilisé avec succès chez les différent·es patient·es, des directives claires sur la gestion des effets secondaires caractéristiques sont nécessaires.
La chimiothérapie a longtemps été la norme incontestée dans le traitement de première ligne du carcinome urothélial métastatique. Cependant, l’étude EV-302/KEYNOTE-A39 a récemment établi l’association d’enfortumab vedotin (EV), un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant la nectine4, et de pembrolizumab comme nouvelle norme.1 Les patient·es naïfs·naïves d’inhibiteurs de PD-L1 atteint·es de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique n’ayant jamais été traité ont été randomisé·es pour recevoir soit l’association d’EV et de pembrolizumab, soit une chimiothérapie à base de platine pendant six cycles. Aucun nombre maximal de cycles n’avait été défini pour EV, tandis que le pembrolizumab était administré pendant un maximum de 35cycles. L’étude comptait des patient·es ayant un indice de performance (IP) de 0 à 2, ceux·celles ayant un IP de 2 devaient répondre à des critères tels qu’un débit de filtration glomérulaire >50ml/min et ont donc été clairement sélectionné·es. Les critères d’évaluation coprimaires étaient la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
Cette étude de grande envergure comptant 900patient·es a montré un avantage impressionnant pour l’association d’EV et de pembrolizumab; la PFS étant plus du double de celle obtenue avec la chimiothérapie (12,5 vs 6,3mois; HR: 0,45; p<0,00001). Les courbes ont montré très tôt une séparation. Le risque de mortalité a également diminué de 53% dans le bras expérimental (OS médiane: 31,5 vs 16,1mois; HR: 0,47; p<0,00001). Dans l’ensemble de la population, les bienfaits en termes de survie étaient indépendants de l’admissibilité au traitement par cisplatine.
Prévention des événements indésirables
L’association d’EV et de pembrolizumab entraîne toutefois plus souvent des effets indésirables graves (EIG) que la chimiothérapie. La neuropathie sensorielle périphérique, le prurit, l’alopécie et l’éruption cutanée étaient les EI liés au traitement ayant les taux d’incidence les plus élevés dans le bras expérimental. Les réactions cutanées et la neuropathie périphérique sensorielle et motrice ont été considérées comme des EI spécifiques de l’EV d’intérêt particulier et sont survenues beaucoup plus fréquemment qu’avec la chimiothérapie (Tab.1). En outre, on a constaté des EI oculaires, notamment une sécheresse oculaire, et une hyperglycémie, dont la physiopathologie n’est pas encore expliquée. Les EI pertinents liés au traitement par le pembrolizumab étaient conformes aux attentes.
La sélection des patient·es est un pilier important de la prévention des EI. En cas de diabète mal contrôlé ou de neuropathie périphérique, il peut falloir renoncer à l’administration de l’association d’EV et de pembrolizumab. Le prix à payer pour obtenir un gain en matière d’OS sera différent dans chaque cas. Il suffit déjà d’une neuropathie périphérique de grade2 pour nuire aux activités de la vie quotidienne. Une prescription antérieure de stéroïdes en vue d’améliorer l’indice de performance doit être connue, car elle peut influencer l’efficacité des inhibiteurs de point de contrôle; un effet sur l’efficacité de l’association est également possible. En règle générale, la sélection des patient·es ayant un indice de performance ECOG2 doit être effectuée avec le plus grand soin.
Le deuxième pilier important de la prévention est la formation de tous ceux et celles qui pourraient jouer un rôle dans la prise en charge des patient·es, y compris les oncologues et le personnel infirmier, ainsi que le personnel des urgences et des soins primaires. De même, les informations fournies aux patient·es peuvent permettre à ces derniers·dernières de savoir comment se comporter en cas d’effets secondaires. En cas de toxicité de grade ≥2, le traitement doit être interrompu, une réduction de la dose doit être envisagée et l’EI doit être géré de manière spécifique.
Toxicités cutanées: attention aux urgences dermatologiques
L’exanthème provoqué par l’association d’EV et de pembrolizumab est généralement maculopapuleux et se manifeste chez environ deux tiers des patients. L’examen doit porter sur l’ensemble de la peau, y compris les muqueuses et les yeux. Il convient d’être attentif aux ulcères buccaux et à la lymphadénopathie, aux symptômes systémiques comme la fièvre, ainsi qu’aux modifications des marqueurs inflammatoires et à l’hémogramme complet, car il existe un risque accru de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) et de syndrome de Stevens-Johnson.
Néanmoins, il ne faut pas négliger les diagnostics de base, comme l’exclusion des piqûres d’insectes, des infections ou infections cutanées (par ex.acariens) ou la question de l’utilisation de nouveaux produits de soin. Dans le cadre de l’anamnèse, il convient également de recueillir des informations sur les traitements antérieurs contre l’effet secondaire cutané, car des médicaments tels que les antibiotiques peuvent interférer avec le traitement oncologique, en particulier la composante inhibiteur de point de contrôle. Dans la plupart des services, la gestion des réactions cutanées de bas grade est régie par les algorithmes locaux. Les dermatologues doivent être consultés suffisamment tôt si les patient·es ne répondent pas aux mesures simples comme les crèmes de soin et les antihistaminiques ou si les muqueuses ou plus d’un tiers de la peau sont touchés. Si la causalité n’est pas claire, une biopsie peut être indiquée. Parmi les signes d’alerte qui rendent indispensable une consultation dermatologique, notons les douleurs, l’érythrodermie, les cloques et le gonflement des lobes d’oreille révélateur d’un syndrome DRESS, qui constitue une urgence dermatologique. Les patient·es devraient être encouragé·es dès le début à utiliser des crèmes de soin à base d’avoine, des produits de protection solaire à l’extérieur et des produits sans parfum.
Neuropathie et hyperglycémie
La neuropathie liée à l’EV est généralement sensorielle et peut être vérifiée à l’aide de questions directes (par exemple: «Avez-vous des difficultés à tenir un stylo ou à utiliser un clavier?»). L’équilibre glycémique doit être contrôlé; une augmentation subtile des symptômes urinaires peut évoquer une détérioration. Des substances telles que l’amitriptyline et la gabapentine sont généralement efficaces, de même qu’un traitement local par crème à base de menthol (1–2%).
En ce qui concerne l’hyperglycémie, l’éducation des patients et des professionnels de la santé revêt une grande importance. Les symptômes comme la pollakiurie et la fatigue doivent être vérifiés à chaque visite de suivi, et des mesures plus fréquentes de la glycémie à domicile sont indiquées en cas de diabète établi. Des équipes de soins spécialisées du diabète peuvent être impliquées. Le traitement par EV et pembrolizumab doit être interrompu si la glycémie dépasse 250mg/dl. Le début d’un traitement par stéroïdes en raison d’une autre maladie doit être connu.
Des équipes multidisciplinaires aident à éviter les complications.
En résumé, les points clés de la gestion sont la formation de toutes les personnes qui pourraient jouer un rôle dans la prise en charge des patient·es, le travail d’équipe multidisciplinaire et l’intervention précoce. Idéalement, nous devrions anticiper les complications et assurer un parcours de soins clair en cas de survenue de toxicité. Cela permet de réduire les doses ou de faire des pauses thérapeutiques dans la perspective d’une réintroduction du traitement visant à prolonger la vie.
Cependant, comme nous le savons, de nombreux·nombreuses patient·es atteint·es d’un carcinome urothélial au stade avancé ne sont pas traité·es ou le sont insuffisamment. De grandes analyses de données en situation réelle réalisées aux États-Unis et au Danemark ont montré que jusqu’à deux tiers des patient·es ne reçoivent même pas de traitement de première ligne.2-4 Cela est très probablement dû à un accès plus difficile ainsi qu’aux décisions de membres de l’équipe multidisciplinaire qui ne sont pas spécialisés dans le traitement du carcinome urothélial métastatique.◼
Le présent article a été traduit de l’anglais.
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A. Birtle, Preston© LTHTR
Tab. 1:Nebenwirkungen von Enfortumab Vedotin von speziellem Interesse
Tab. 1:Effets secondaires de l’enfortumab vedotin d’intérêt particulier