Chronische lymphatische Leukämie: aktuelle Standards der Erstlinientherapie
Nach der Lektüre dieses DFP-Literaturstudiums wissen Sie, welche Therapien standardmäßig in der ersten Therapielinie bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eingesetzt werden sollen und nach welchen Parametern die Therapieentscheidung getroffen werden kann. Zudem kennen Sie die relevanten Studien und die wichtigsten Studienergebnisse.
Primäre Zielgruppen: Fachärztinnen und -ärzte für Hämatologie und Onkologie, die mit der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie befasst sind.
Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Philipp StaberIn der EU sind für die Therapie von nicht vorbehandelten CLL-Patienten zwei BTK-Inhibitoren zugelassen: Ibrutinib und Acalabrutinib. Als einziger BCL-2-Inhibitor steht Venetoclax zur Verfügung. Bei der CLL zugelassene Anti-CD20-Antikörper-Optionen sind Rituximab und Obinutuzumab.Ibrutinib-Monotherapie ist Chlorambucil unabhängig vom IGHV-Status bezüglich PFS und OS überlegen.Ein für die Patienten wichtiges Entscheidungskriterium für die Therapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab ist die limitierte Therapiedauer. Ein überwindbarer Nachteil ist, dass die Venetoclax-Therapie schrittweise eingeleitet werden muss. Mit Venetoclax plus Obinutuzumab werden wahrscheinlich derzeit die tiefsten Remissionen erreicht. FCR behält einen gewissen Stellenwert in der Behandlung von fitten Patienten mit IGHV-mutierter Erkrankung.Überlegen Sie:Welche Ibrutinib-Kombinationen wurden in den Studien ECOG 1912, ALLIANCE und iLLUMINATE untersucht? Self-CheckÜberlegen Sie:Welche Kombinationen wurden aufgrund der guten Wirksamkeit bei älteren, komorbiden Patienten ohne direkte Evidenz auch für junge, fitte CLL-Patienten von der Onkopedia-Leitlinie für die Erstlinientherapie empfohlen? Self-CheckBendamustin plus Rituximab kann weiterhin eine Erstlinienoption für Patienten, die keine Dauertherapie mit Ibrutinib wünschen oder dafür aufgrund von dualer Plättchenaggregationshemmung, Blutungsneigung oder Herzrhythmusstörung ungeeignet sind, darstellen. Dies gilt bei Vorliegen eines mutierten IGHV-Status.Acalabrutinib ist ein BTK der zweiten Generation. Sein Wirkmechanismus ähnelt dem von Ibrutinib. Acalabrutinib plus Obinutuzumab führt zu einer 90%igen Reduktion des Risikos für einen Progress gegenüber Chlorambucil plus Obinutuzumab.Seite 5Ibrutinib plus Rituximab, Ibrutinib plus ObinutuzumabSeite 6Ibrutinib plus Obinutuzumab, Acalabrutinib plus Obinutuzumab, Venetoclax plus ObinutuzumabSelf-Check-AUFLÖSUNGZusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lerninhalte
XXXXXXX ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung des Menschen. Erhöhtes Risiko für Eisenmangel besteht vor allem in der Schwangerschaft, bei Tumorerkrankungen und chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, bei akutem Blutverlust sowie bei ernährungsbedingt oder malabsorptiv reduzierter Eisenaufnahme.
Für die Diagnostik entscheidend sind Hämoglobinwert (Frauen: 12-15 g/dl, Männer: 14–17 g/dl), Ferritin (30-400 µg/l) und Transferrinsättigung (16–45 %).
Die Therapie der Eisenmangelanämie umfasst die Beseitigung der Ursachen und die orale oder intravenöse Eisensubstitution, abhängig von Schweregerad des Eisenmangels und der individuellen Verträglichkeit.
Klinische Relevanz:
XXX Zellen des Körpers benötigen Eisen. Eisenmangel kann alle Systeme des Körpers betreffen. Bei Säuglingen und Kleinkindern kann ein schwerer chronischer Eisenmangel teils irreversible Wachstumsstörungen, neurologische und kognitive Defizite verursachen. Eine schwere Eisenmangelanämie der Schwangeren führt zu vermehrten Fehl- und Frühgeburten, fetalen Entwicklungsstörungen und einem erhöhten Risiko für mütterliche Infektionen.
Der Autor empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text markiert mit •).
[1•] Wendtner CM et al.: http://onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html [4•] Al-Sawaf O et al.: Lancet Oncol 2020; 21: 1188-200[11••] Sharman JP et al.: Lancet 2020; 395: 1278-91 [12••] Giesen N et al.: Eur J Cancer 2020; 140: 86-104Die Autorin empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text und in der Literaturliste markiert mit **).
[2•] XXXX J et al.: Onkopedia-Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie; Stand 2018Teil der onkopedia-Leitliniensammlung der Hämatologisch-onkologischen Fachgesellschaften Österreichs, Deutschlands und der Schweiz. Transparent erstellte, praxisorientierte Empfehlungen in deutscher Sprache[3••] XXXXXX W et al.: S1-Leitlinie 025-021: Eisenmangelanämie; Stand: 01/2016Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ist ein Zusammenschluss von rund 180 medizinischen Fachorganisationen in Deutschland. S1-Leitlinien werden von von repräsentativ zusammengesetzten Expertengruppen erarbeitet und von den involvierten Fachgesellschaften autorisiert.Die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat sich mit der Einführung der neuen zielgerichteten Therapien erneut grundlegend geändert. Dies spiegelt sich auch in der aktuellen Onkopedia-Leitlinie wider. Der Chemoimmuntherapie wird zwar noch ein gewisser Stellenwert eingeräumt, die Mehrheit der Patienten dürfte aber Venetoclax plus Obinutuzumab oder einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTK) in der ersten Therapielinie erhalten.
Bei der CLL handelt es sich um eine durch systemische Therapien nicht heilbare Erkrankung. Die allogene Stammzelltransplantation ist bisher die einzige potenziell kurative Therapieoption. Dennoch hat sich mit der Entwicklung von spezifischen, sehr effizienten Inhibitoren die Situation für CLL-Patienten entscheidend zum Positiven entwickelt. Durch die unterschiedlichen Nebenwirkungs- und Applikationsmuster besteht mit den neuen zielgerichteten Substanzen, neben der Chance auf lang anhaltende Remissionen, die Möglichkeit, individuell auf Patientenwünsche einzugehen.
Auf Basis der aktuellen Studienlage wird die Therapieentscheidung für eine Erstlinientherapie in der neuen Onkopedia-Leitlinie primär anhand des genetischen Risikoprofils getroffen.[1•] Unterschieden wird zwischen Patienten mit del(17p13) oder TP53-Mutation, komplexem Karyotyp oder IGHV(„immunglobulin heavy-chain variable“)-unmutierter Erkrankung gegenüber Patienten ohne Nachweis von del(17p13)/TP53-Mutation und ohne Nachweis eines komplexen Karyotyps sowie mit Vorliegen einer IGHV-mutierten Erkrankung. Eine Unterscheidung entsprechend dem Alter und dem Allgemeinzustand (go go, slow go) wird für Patienten ohne genetische Risikofaktoren weiterhin praktiziert.
In der ersten Therapielinie werden für alle Patientenpopulationen, mit Ausnahme der gebrechlichen Patienten (no go), die Therapie mit dem B-Cell-Lymphoma-2- (BCL-2)-Inhibitor Venetoclax plus Obinutuzumab oder Brutontyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren mit oder ohne Anti-CD20-Antikörper empfohlen. Zudem können junge, fitte Patienten ohne genetisches Risiko auch mit FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid plus Rituximab) und ältere, komorbide Patienten mit BR (Bendamustin plus Rituximab) oder Chlorambucil plus Obinutuzumab behandelt werden. Die in der Onkopedia-Leitlinie angegebene Altersgrenze von 65 Jahren basiert auf den Einschlusskriterien der klinischen Studien, man sollte sich bei der Therapiewahl aber besser an den bestehenden Komorbiditäten als am kalendarischen Alter orientieren.
Bei No-go-Patienten, die nicht für eine systemische Therapie geeignet sind, ist die beste supportive Behandlung als Therapiestandard anzusetzen.
Venetoclax plus Obinutuzumab als Erstlinientherapie
Für die Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL ist Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab zugelassen.[2] Als Monotherapie ist Venetoclax auch bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation indiziert, wenn Patienten für die Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind. Venetoclax wird über einen Zeitraum von fünf Wochen schrittweise von einmal täglich 20mg bis zur Tagesdosis von 400mg aufdosiert. Damit werden eine schrittweise Verringerung der Tumorlast und eine Reduktion des Risikos für ein Tumorlysesyndrom erreicht. Venetoclax steht als Filmtablette in den Dosierungen 10mg, 50mg und 100mg zur Verfügung.
Die Zulassung von Venetoclax plus Obinutuzumab basiert auf den Ergebnissen der CLL14-Studie.[3] In der CLL14-Studie wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,6 Monaten ein signifikanter Vorteil für das progressionsfreie Überleben (PFS) für die zeitlich begrenzte Gabe der Kombination Venetoclax plus Obinutuzumab versus Chlorambucil plus Obinutuzumab gezeigt (HR: 0,31; 95% CI: 0,22–0,44) (Abb. 1).[4•] Nach 3 Jahren lebten 81,9% versus 49,5% der Studienteilnehmer ohne Progress. Da die Venetoclax-Zulassung für alle CLL-Patienten gilt, wird Venetoclax plus Obinutuzumab bei jungen, fitten Patienten alternativ zu Ibrutinib-Regimen oder FCR in der Onkopedia-Leitlinie empfohlen, obwohl auch die CLL14-Studie nur ältere und komorbide Patienten einschloss.
In der Phase-III-Studie CLL14 wurde die zielgerichtete Therapie (6 Zyklen Venetoclax plus Obinutuzumab gefolgt von 6 Zyklen Venetoclax) wie auch die Chemoimmuntherapie (6 Zyklen Chlorambucil plus Obinutuzumab gefolgt von 6 Zyklen Chlorambucil) über einen fixen Zeitraum gegeben.[3] Eingeschlossen waren je Studienarm 216 ältere Patienten mit bis dahin unbehandelter CLL und koexistierender Morbidität. Einschlusskriterien waren u.a. das Alter ≥65 Jahre sowie ein Cumulative-Illness-Rating-Scale(CIRS)-Wert >6 und/oder eine Kreatinin-Clearance <70ml/min.
Die Patienten im Venetoclax- bzw. Chlorambucil-Arm waren median 72 bzw. 71 Jahre alt, wiesen einen medianen CIRS-Score von 9 bzw. 8 auf und eine mediane Kreatinin-Clearance von 65,2 bzw. 67,5 ml/min.[4•] Etwa 60% der Patienten beider Studienarme hatten einen unmutierten IGHV-Status und bei jeweils 12% lag eine TP53-Deletion und/oder -Mutation vor. Eine 17p-Deletion wurde bei 9% bzw. 7% der Patienten nachgewiesen.
Ein Ansprechen erreichten die Patienten – mit 84,7% versus 71,3% – häufiger im Venetoclax- verglichen mit dem Chlorambucil-haltigen Studienarm (p<0,001), wobei es unter dem Chemotherapie-freien Regime auch häufiger zu kompletten Remissionen kam (49,5% vs. 23,1%) (p<0,001).[3] Insgesamt war das Ansprechen unter Venetoclax-haltiger Therapie tiefer als unter Chlorambucil-haltigem Regime. Eine nicht detektierbare minimale Resterkrankung (uMRD) wurde drei Monate nach Komplettierung der Therapie bei 76% versus 35% der Patienten im peripheren Blut festgestellt und bei 47% versus 7% der Patienten auch nach 18 Monaten bestätigt.[4•] Der Erhalt der uMRD wurde im Venetoclax-haltigen Arm kontinuierlich über die Studien- und Nachbeobachtungszeit gesehen, bei Patienten im Chlorambucil-Arm ging die uMRD hingegen nach Beendigung der festgelegten Therapiedauer nach und nach verloren. Bezüglich des Gesamtüberlebens bestand mit 27 Ereignissen (13%) je Studienarm noch kein Unterschied zwischen den beiden Regimen (HR: 1,03; 95% CI: 0,60–1,75; p=0,92).
Der Therapievorteil unter Venetoclax plus Obinutuzumab wurde für alle klinischen und genetischen Subgruppen beobachtet. Insbesondere der IGHV-Status scheint unter der Therapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab seinen prognostischen Wert zu verlieren.
Ibrutinib-Monotherapie und -Kombinationen in der CLL-Erstlinientherapie
Bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten ist Ibrutinib in der EU als Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab zugelassen.[5] Die empfohlene Dosis besteht aus täglich drei Kapseln à 140mg. Ibrutinib wird bis zum Krankheitsprogress oder bis zum Auftreten einer Unverträglichkeit gegeben.
Für die Erstlinientherapie liegen aus der Phase-III-Studie RESONATE-2, die Ibrutinib mit Chlorambucil verglich, mittlerweile die 5-Jahres-Daten für das PFS und das Gesamtüberleben (OS) vor.[6] In der randomisierten Studie wurde bei insgesamt 269 Patienten mit nicht behandelter CLL im Alter von ≥65 Jahren die Therapie mit Ibrutinib (bis Tumorprogress) mit Chlorambucil (bis zu 12 Zyklen) verglichen. Patienten mit 17p-Deletion waren von der Studie ausgeschlossen. Die mediane Therapiedauer im Ibrutinib-Arm betrug 57,1 Monate. 27% der Patienten erhielten Ibrutinib für mehr als 5 Jahre. 21% der Patienten brachen die Ibrutinib-Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, 6% aufgrund eines Tumorprogresses und 8% aufgrund eigener Entscheidung oder der des Behandlers. Nach fünf Jahren lebten 70% der Patienten unter Ibrutinib versus 12% unter Chlorambucil progressionsfrei (HR: 0,15; 95% CI: 0,10–0,22). Patienten mit mutiertem (HR: 0,15; 95% CI: 0,07–0,35) und unmutiertem IGHV (HR: 0,10; 95% CI: 0,06–0,19) profitierten besser von Ibrutinib als von Chlorambucil. Auch für das Gesamtüberleben wurde ein Therapievorteil im Ibrutinib-Arm mit 5-Jahres-OS-Raten von 83% versus 68% gesehen (HR: 0,45; 95% CI: 0,27–0,76).
In der 2:1-randomisierten Phase-III-Studie ECOG 1912 der ECOG-ACRIN Cancer Research Group wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ibrutinib (kontinuierlich) plus Rituximab (6 Zyklen) im Vergleich zu 6 Zyklen des FCR-Regimes untersucht.[7] Einschlusskriterien waren u.a. ein Alter ≤70 Jahren und zuvor nicht behandelte CLL. Als primärer Endpunkt wurde die Verlängerung des PFS untersucht. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,6 Monaten war das Risiko der ITT-Population für einen Progress im experimentellen Studienarm (n=529) gegenüber dem Standard um 65% reduziert (HR: 0,35; 95% CI: 0,22–0,50; p<0,0001). Bei Patienten mit unmutiertem IGHV bestand ein deutlicher Vorteil der zielgerichteten gegenüber der Chemotherapie (HR: 0,26; 95% CI: 0,14–0,50). Für Patienten mit mutiertem IGHV (n=128) wurde hingegen kein signifikanter Vorteil für die zielgerichtete Therapie beobachtet (HR: 0,44; 95% CI: 0,14–1,36). Die 3-Jahres-PFS-Rate betrug für die Subgruppe der IGHV-mutierten Patienten 87,7% im Ibrutinib-plus-Rituximab- versus 88,0% im FCR-Arm. Nebenwirkungen von Grad ≥3 wurden für 58,5% der Patienten im Ibrutinib-plus-Rituximab-Arm und 72,1% der Patienten im FCR-Arm berichtet.
In der dreiarmigen Studie A041202 der Alliance North American Intergroup (ALLIANCE-Studie) wurden Ibrutinib als Monotherapie sowie in Kombination mit Rituximab versus Bendamustin plus Rituximab verglichen.[8] Die Kontrollmedikation, Bendamustin plus Rituximab (BR), wurde bislang als eine Standardtherapie für ältere CLL-Patienten angewendet und wird von der Onkopedia-Leitlinie weiterhin als eine Option für Patienten, die keinen Signalweginhibitor wünschen oder dafür ungeeignet sind, belassen.[1•] Die ALLIANCE-Studie zeigte indes die Überlegenheit von Ibrutinib als Mono- und Kombinationstherapie gegenüber BR.[8] Die Hinzunahme von Rituximab zu Ibrutinib verbessert die Wirksamkeit der Ibrutinib-Monotherapie laut dieser Studie nicht.
Insgesamt wurden 547 Patienten 1:1:1 in die drei Studienarme der ALLIANCE-Studie randomisiert (ITT-Population), 524 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien und wurden in der Primäranalyse ausgewertet.[8] Die Patienten waren im Median 71 Jahre alt. 46% der Patienten wiesen ein mittleres und 54% ein hohes Risiko laut modifiziertem Rai-Stadium auf. Bei 53% der Patienten war die Erkrankung IGHV-unmutiert, bei 27% wurde eine 17p- oder eine 11q-Deletion nachgewiesen und 29% der Patienten zeigten einen komplexen Karyotyp.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Das Risiko für einen Progress laut Primäranalyse war im Ibrutinib-Monotherapiearm um 61% und im Ibrutinib/Rituximab-Arm um 62% gegenüber BR reduziert (HR: 0,39; 95% CI: 0,26–0,58 bzw. HR: 0,38; 95% CI: 0,25–0,59). Die Hinzunahme von Rituximab zu Ibrutinib verlängerte das PFS nicht (HR: 1,00; 95% CI: 0,62–1,62).
In einer Subgruppenanalyse der ITT-Population erreichte der PFS-Unterschied zwischen den Ibrutinib-Regimen und dem BR-Arm bei Patienten mit IGHV-mutierter Erkrankung die statistische Signifikanz nicht (Abb. 2). Nach zwei Jahren lebten 87% bzw. 88% der Patienten in den Ibrutinib-Armen ohne Progress versus 74% im BR-Arm. Es sprachen 93% der Patienten unter Ibrutinib, 94% unter Ibrutinib plus Rituximab und 81% der Patienten im BR-Arm auf die Studienmedikation an. Im BR-Arm wurde ein tieferes Ansprechen erreicht verglichen mit den Ibrutinib-Armen: Eine komplette Remission erreichten 7% (Ibrutinib), 12% (Ibrutinib plus Rituximab) und 26% (BR) der Patienten. Nach 9 Monaten wurde bei 1%, 4% und 8% der Patienten eine MRD-Negativität festgestellt. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten unterschied sich das OS zwischen den Studienarmen nicht.
Für die Kombination von Ibrutinib plus Obinutuzumab wurde in der Phase-III-Studie iLLUMINATE als Kontrolle Chlorambucil plus Obinutuzumab – eine für ältere Patienten ebenfalls etablierte Kombination – eingesetzt.[9] Eingeschlossen waren 229 Patienten mit einem medianen Alter von 70 bzw. 72 Jahren, 81% bzw. 79% der Patienten waren 65 Jahre oder älter. Die Ergebnisse der älteren oder jüngeren komorbiden Population wurden für die Onkopedia-Leitlinienempfehlung zur Therapie mit Ibrutinib plus Obinutuzumab auf die fitte, jüngere Klientel übertragen.[1•]
In der iLLUMINATE-Studie befand sich die Hälfte der Patienten im Rai-Stadium III und IV, bei 65% wurde eine TP53-Mutation, ein unmutierter IGHV-Status oder eine 17p- oder 11q-Deletion nachgewiesen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten waren 70% der Patienten im Ibrutinib-Arm weiterhin unter Therapie. 40% der Patienten im Chlorambucil-Arm erhielten Ibrutinib als Zweitlinientherapie.
Der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des PFS, wurde mit einer 77%igen Risikoreduktion (HR: 0,23; 95% CI: 0,15–0,37) erreicht. Patienten mit Hochrisiko (HR: 0,15; 95% CI: 0,09–0,27) zeigten unter einem Ibrutinib-haltigen Regime einen besseren Therapieerfolg im Vergleich mit der Kontrolltherapie als Patienten ohne Hochrisikogenetik (HR: 0,52; 95% CI: 0,22–1,23) (Abb. 3). Die Subgruppenanalyse bezüglich der einzelnen genetischen Risikofaktoren gab keine Hinweise auf einen Therapievorteil durch Chlorambucil plus Obinutuzumab. Sowohl bei unmutiertem (HR: 0,15; 95% CI: 0,08–0,27) als auch bei mutiertem IGHV-Status (HR: 0,30; 95% CI: 0,12–0,75) war der Therapievorteil unter dem Ibrutinib-haltigen Regime gegeben. Auch Alter (< vs. ≥65 Jahre), Allgemeinzustand (ECOG PS 0 vs. 1–2) und Rai-Stadium (0–II vs. III–IV) zeigten keinen Einfluss auf den Therapievorteil durch Ibrutinib.
Acalabrutinib-Optionen in der Erstlinientherapie
Bei nicht vorbehandelter CLL ist Acalabrutinib als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab in der EU zugelassen. Die Behandlung sollte bis zum Krankheitsprogress oder inakzeptabler Toxizität in der empfohlenen Dosis von 100mg zweimal täglich erfolgen.[10]
Acalabrutinib wurde in der dreiarmigen Phase-III-Studie ELEVATE TN als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten mit Chlorambucil plus Obinutuzumab verglichen.[11••] In diese Studie wurden Patienten ≥65 Jahre sowie jüngere Patienten (18–65 Jahre) mit Komorbiditäten eingeschlossen. Die Patienten waren im Median 70 Jahre alt, mit einem Anteil von 14–20% Patienten im Alter <65 Jahren und 28–30% im Alter ≥75 Jahre. An Hochrisikomutationen lagen bei 9–10% eine 17p13.1-Deletion, bei 17–18% eine 11q22.3-Deletion, bei 11–12% eine TP53-Mutation, bei 57–67% ein unmutiertes IGHV und bei 16–18% ein komplexer Karyotyp vor. Etwa die Hälfte der Patienten war im Rai-Stadium III–IV.
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,3 Monaten war der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des PFS durch Acalabrutinib, erreicht. Gegenüber dem Kontrollarm wurde das PFS-Risiko durch die Acalabrutinib-Monotherapie um 80% (HR: 0,20; 95% CI: 0,13–0,30) und durch die Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab um 90% (HR: 0,10; 95% CI: 0,06–0,17) reduziert. Die Hazard-Ratio zwischen den beiden Acalabrutinib-Studienarmen betrug 0,49 (95% CI: 0,26–0,95) mit Vorteil für die Kombinationstherapie. Der Median bezüglich des Gesamtüberlebens war in keinem der drei Studienarme erreicht, mit 2-Jahres-OS-Raten von 95% in beiden Acalabrutinib-Armen versus 92% unter Obinutuzumab plus Chlorambucil.
Laut Subgruppenanalyse scheint bei IGHV-mutierten Patienten die Kombination von Acalabrutinib plus Obinutuzumab eine bessere Wirksamkeit gegenüber dem Kontrollarm zu haben (HR: 0,15; 95% CI: 0,04–0,52) als die alleinige Acalabrutinib-Therapie (HR: 0,69; 95% CI: 0,31–1,56) (Abb. 4). Bezüglich aller anderen genetischen Risikofaktoren wurden unter beiden experimentellen Therapien deutliche Wirksamkeitsvorteile im Vergleich mit Chlorambucil plus Obinutuzumab gesehen. Die Onkopedia-Leitlinie schloss sich auch im Fall von Acalabrutinib dem Zulassungsstatus an und empfiehlt die Substanz sowohl bei den älteren, komorbiden als auch bei den jüngeren, fitten CLL-Patienten.
Covid-19 bei CLL-Patienten
Da CLL-Patienten oft eine eingeschränkte Immunkompetenz haben, ist das Risiko für einen schweren Verlauf von Covid-19 gegeben. Eine Immunchemotherapie setzt die Immunkompetenz herab und ist bei Gefahr einer Covid-19-Erkrankung möglicherweise kontraproduktiv. Dies gilt nicht für eine Therapie mit BTK-, BCL2-Inhibitoren oder Anti-CD20-Antikörpern. Da grundsätzlich eine kontrollierte Tumorerkrankung für die Bewältigung eines Infekts günstiger ist als eine unkontrollierte Tumorerkrankung, soll auf eine Therapie bei CLL-Patienten nicht verzichtet werden.[12••] Bei Nachweis von SARS-CoV-2 können Therapien individuell verschoben werden.
Wie eine aktuell in Blood veröffentlichte Studie zeigt, ist die Impfung gegen Covid-19 bei CLL-Patienten erheblich weniger effektiv verglichen mit gesunden Probanden.[13] In einer israelischen Studie wurden 167 CLL-Patienten mit dem mRNA-Impfstoff BNT162b2 geimpft und ein Antikörperansprechen bei 39,5% der Patienten festgestellt. Der gematchte Vergleich von 52 CLL-Patienten mit gesunden Kontrollpersonen bestätigte eine reduzierte Ansprechrate von 52% versus 100% (Odds Ratio: 0,010; 95% CI: 0,001–0,162; p<0,001). Nur 16% der Patienten, die zurzeit der Impfung unter CLL-Therapie waren und darunter keiner der Patienten mit Anti-CD20-Antikörpertherapie innerhalb von 12 Monaten vor der Impfung, sprach auf die Vakzine an. Patienten sollten daher angehalten werden, auch nach vollständiger Impfung die allgemeinen Sicherheitsvorkehrungen, wie Mund-Nasen-Schutz, Abstand halten und Impfung nahestehender Personen, einzuhalten.
Da die Datenlage laufend aktualisiert wird, ist eine abschließende Beurteilung bezüglich des Einflusses von Covid-19 auf CLL-Patienten derzeit noch nicht möglich.◼
Zusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lerninhalte
In der Erstlinientherapie von Patienten mit CLL werden bei allen therapierbaren Patientengruppen von der neuen Onkopedia-Leitlinie Kombinationen mit BTK-Inhibitoren plus Anti-CD20-Antikörper sowie Venetoclax plus Obinutuzumab empfohlen.
Für die Selektion der Therapie ist insbesondere der IGHV-Status von Bedeutung, da Patienten mit IGHV-mutierter Erkrankung auch von FCR oder BR profitieren könnten.
Ein für viele Patienten wichtiges Entscheidungskriterium ist die in der Dauer limitierte versus eine kontinuierliche Therapie. Zudem bildet das Nebenwirkungsprofil der Substanzen ein individuelles Auswahlkriterium.
Klinische Relevanz:
Mit den neuen zielgerichteten Regimen hat sich die Erstlinientherapie der CLL vom ehemaligen Standard der Immunchemotherapie zu einer chemotherapiefreien, teilweise auch zeitlich begrenzten Therapie weiterentwickelt. Therapiestandard über alle Patientengruppen (mit Ausnahme der No-go-Patienten) sind jetzt BTK-Inhibitoren mit/ohne Anti-CD20-Antikörper und Venetoclax plus Obinutuzumab. Der angepasste Therapiealgorithmus wurde in der Onkopedia-Leitlinie zur CLL umgesetzt.
Seite 6XXXXX Symptome: auffällige Blässe, ständige Müdigkeit, Kon-zentrationsschwäche, häufige Infektionen, Rhagaden in den MundwinkelnSeite 7XXXXX der Patientin: 842-1.288 mg(Hb-Referenzbereich: 12-15 g/d,62x(12-9,7)x2,4+500=842,24;62x(15-9,7)x2,4+500=1288,64)Self Check AUFLÖSUNGXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXIbrutinib ist Chlorambucil, beide in Kombination mit Obinutuzumab, signifikant überlegen. Dies ist unabhängig vom IGHV-Status.Subgruppen
Alle Patienten
IBR vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. IBR
Risikokategorie nach modifiziertem Rai-Stadium
Intermediate
IBR vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. IBR
High
IBR vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. IBR
Status hinsichtlich del(17p13.1) oder del(11q22.3)
Fehlend
IBR vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. IBR
Vorhanden
IBR vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. IBR
ZAP70-Methylierungsstatus
Unmethyliert
IBR vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. IBR
Methyliert
IBR vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. BEN + RIT
IBR + RIT vs. IBR
Anzahl
Patienten
365
365
364
167
168
167
198
197
197
263
265
266
102
100
98
191
191
192
173
173
172
Anzahl
Ereignisse
105
106
69
53
49
32
52
57
37
70
72
52
35
34
17
61
68
35
43
37
34
HR für Krankheitsprogress oder Tod (95% CI)
Abb. 2:Subgruppenanalyse der ITT-Population (n=644) in Bezug auf das progressionsfreie Überleben in der ALLIANCE-Studie [8]HR (95% CI)
0,37 (0,25–0,56)
0,40 (0,27–0,60)
1,06 (0,66–1,70)
0,44 (0,25–0,78)
0,32 (0,17–0,59)
0,73 (0,36–1,46)
0,33 (0,18–0,60)
0,50 (0,29–0,85)
1,44 (0,75–2,76)
0,44 (0,27–0,72)
0,50 (0,31–0,80)
1,11 (0,65–1,92)
0,26 (0,12–0,56)
0,24 (0,11–0,53)
0,90 (0,35–2,32)
0,19 (0,11–0,35)
0,31 (0,18–0,51)
1,57 (0,80–3,09)
0,81 (0,45–1,48)
0,58 (0,30–1,12)
0,72 (0,36–1,43)
Besser ← →Schlechter
IBR: Ibrutinib
BEN: Bendamustin
RIT: Rituximab
Abb. 3:Progressionsfreies Überleben in der iLLUMINATE-Studie – Subgruppenanalyse [9]Subgruppen
Alter
<65 Jahren
≥65 Jahre
Geschlecht
Männer
Frauen
Rai-Stadium
0–II
III oder IV
ECOG Performance Status
0
1–2
Bulky Disease
<5 cm
≥5 cm
High Risk
Ja
Nein
del17p, TP53-Mutation oder del11q
Ja
Nein
del17p oder TP53-Mutation
Ja
Nein
FISH-Zytogenetik-Kategorie
del17p
del11q
Andere
IGHV
Unmutiert
Mutiert
Alle Patienten
Ibrutinib plus Obinutuzumab
22 (7)
91 (17)
67 (17)
46 (7)
53 (12)
69 (12)
57 (10)
56 (14)
83 (16)
30 (8)
73 (16)
40 (8)
30 (5)
83 (19)
18 (3)
95 (21)
14 (3)
13 (2)
86 (19)
66 (16)
41 (6)
113 (24)
Chlorambucil plus Obinutuzumab
24 (19)
92 (55)
79 (55)
37 (19)
57 (40)
59 (34)
53 (30)
63 (44)
71 (37)
44 (37)
75 (59)
41 (15)
43 (35)
71 (39)
23 (18)
93 (56)
18 (14)
22 (17)
76 (43)
57 (48)
50 (20)
116 (74)
Anzahl Patienten (Ereignisse)
HR (95% CI)
0,29 (0,12–0,70)
0,22 (0,12–0,37)
0,24 (0,14–0,42)
0,23 (0,10–0,54)
0,22 (0,12–0,42)
0,25 (0,13–0,48)
0,23 (0,11–0,46)
0,24 (0,13–0,44)
0,29 (0,16–0,52)
0,18 (0,08–0,40)
0,15 (0,09–0,27)
0,52 (0,22–1,23)
0,12 (0,05–0,31)
0,33 (0,19–0,57)
0,11 (0,03–0,39)
0,29 (0,17–0,46)
0,14 (0,04–0,51)
0,13 (0,03–0,57)
0,30 (0,18–0,52)
0,15 (0,08–0,27)
0,30 (0,12–0,75)
0,23 (0,15–0,37)
Vorteil für Ibrutinib plus Obinutuzumab ←
→ Vorteil für Chlorambucil plus Obinutuzumab
Ereignisse/Patienten (n/N)
Obinutuzumab/Chlorambucil
16/24
16/24
77/153
77/153
58/106
58/106
35/71
35/71
54/99
54/99
39/78
39/78
16/25
16/25
77/152
77/152
26/33
26/33
66/143
66/143
78/116
78/116
14/59
14/59
20/32
20/32
59/121
59/121
93/177
93/177
Acalabrutinib- Monotherapie
5/28
21/151
19/111
7/68
7/92
19/87
6/23
20/156
3/31
23/148
15/119
10/58
3/31
20/117
26/179
Acalabrutinib/ Obinutuzumab
1/35
13 (144)
8/111
6/68
3/93
11/86
3/25
11/154
4/31
10/148
11/103
3/74
3/29
9/126
14/179
Subgruppen
Alter
<65 Jahren
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
≥65 Jahre
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Geschlecht
Männer
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Frauen
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Rai-Stadium
0–II
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
III oder IV
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
del(17)(p13·1) und/oder TP53-Mutation
Ja
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Nein
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
del(171)(q22·3)
Ja
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Nein
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
IGHV-Mutationsstatus
Unmutiert
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Mutiert
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Komplexer Karyotyp
Ja
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Nein
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Gesamt
Acalabrutinib/Obinutuzumab
Acalabrutinib
Abb. 4:Subgruppenanalyse für das progressionsfreie Überleben in der ELEVATE-TN-Studie [11]HR (95% CI)
0,02 (0,00–0,17)
0,19 (0,07–0,52)
0,13 (0,07–0,23)
0,20 (0,12–0,32)
0,09 (0,04–0,18)
0,23 (0,14–0,39)
0,12 (0,05–0,29)
0,14 (0,06–0,32)
0,04 (0,01–0,12)
0,10 (0,04–0,21)
0,18 (0,09–0,35)
0,34 (0,19–0,59)
0,10 (0,03–0,34)
0,23 (0,09–0,61)
0,10 (0,05–0,18)
0,19 (0,11–0,31)
0,09 (0,03–0,26)
0,07 (0,02–0,22)
0,10 (0,05–0,20)
0,26 (0,16–0,41)
0,08 (0,04–0,16)
0,11 (0,07–0,19)
0,15 (0,04–0,52)
0,69 (0,31–1,56)
0,09 (0,03–0,29)
0,10 (0,03–0,33)
0,11 (0,05–0,21)
0,27 (0,16–0,46)
0,1 (0,06–0,17)
0,2 (0,13–0,30)
Vorteil für Acalabrutinib/Obinutuzumab←
oder Acalabrutinib-Monotherapie
→ Vorteil für Obinutuzumab/Chlorambucil
Abb. 1:CLL14-Studie: progressionsfreies Überleben unter Obinutuzumab in Kombination mit Venetoclax oder Chlorambucil [4•]Venetoclax plus Obinutuzumab
Chlorambucil plus Obinutuzumab
HR: 0,31 (95% CI: 0,22–0,44); p<0,0001
Zeit (Monate)
Progressionsfreies Überleben (%)
Anzahl in Risikogruppe
(Anzahl zensiert)
V+O
C+O
216 (0) 195 (13) 192 (13) 183 (15) 176 (16) 167 (20) 97 (83) 23 (151) 0 (174)
216 (0) 194 (13) 184 (16) 153 (16) 129 (16) 117 (16) 69 (48) 1 (93) 0 (103)
Mit Venetoclax ist ein stufenweises Aufdosieren zur Risikominimierung eines Tumorlysesyndroms notwendig. Die Dosis wird von 20 mg über einen Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur Tagesdosis von 400 mg erhöht.Ein für die Patienten wichtiges Entscheidungskriterium für die Therapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab ist die limitierte Therapiedauer. Ein überwindbarer Nachteil ist, dass die Venetoclax-Therapie schrittweise eingeleitet werden muss. Mit Venetoclax plus Obinutuzumab werden wahrscheinlich derzeit die tiefsten Remissionen erreicht.