Therapie und Prophylaxe von CMV-Infektionen nach Stammzelltransplantation

Nach der Lektüre dieses DFP-Literaturstudiums wissen Sie, xxxxxxxxxxx anamnestischen und klinischen Kriterien Sie Personen mit therapiebedürftiger Eisenmangelanämie identifizieren, diagnostisch abklären und die Behandlung im individuellen Fall auf Basis von Substitutionsbedarf und Verträglichkeit planen und umsetzen - Kasten Copy.

Die Seroprävalenz des Zytomegalievirus (CMV) schwankt stark (40–100%) in Abhängigkeit von geografischer Region, sozioökonomischen Faktoren, Alter sowie medizinischen Eingriffen wie einer Organtransplantation. Die Prävalenz dieser Herpesviren wird mittels Antikörpertests aus dem Blut repräsentativer Kohorten – wie zum Beispiel Blutspendern – gemessen. In einer deutschen Kohorte wurde eine 56,7%ige Prävalenz von CMV gemessen. [1] Die CMV-Seroprävalenz war bei Frauen (62,3%) höher als bei Männern (51,0%) und nahm mit zunehmendem Alter zu: von 31,8% auf 63,7% bei Männern und von 44,1% auf 77,6% bei Frauen, wenn man die 18- bis 29-Jährigen mit der Altersgruppe der 70- bis 79-Jährigen vergleicht. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (18–45 Jahre) betrug die CMV-Seroprävalenz 51,7%. Faktoren, die maßgeblich mit der CMV-Seropositivität in Verbindung gebracht wurden, waren Alter, Geburtsland, Raucherstatus, Bildung, Leben in Norddeutschland und die Anzahl der Haushaltsmitglieder. Darüber hinaus war bei Männern der Besuch eines Kindergartens als Kind mit CMV-Seropositivität assoziiert.

Eine bedrohliche Manifestation bei Patienten nach allo-HSZT ist die CMV-assoziierte Retinitis. Dies gilt besonders für pädiatrische Patienten und Patienten, die neben den üblichen Immunsuppressiva weitere Medikamente (z.B. Bortezomib, Rituximab) erhalten. Eine Inzidenz von 23% wird bei pädiatrischen Patienten mit einer hohen CMV-DNA-Konzentration im Blut innerhalb von 199 Tagen nach Transplantation berichtet. [2] Virämien vor der Transplantation, akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) und Spender–/Empfänger+-Konstellationen wurden als unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung von CMV-Retinitiden identifiziert. Daher wird empfohlen, bei diesen Hochrisikopatienten ophthalmologische Kontrolluntersuchungen durchzuführen. Magen-Darm-Erkrankungen sind die häufigste Form der CMV-Erkrankung. Problematisch ist hierbei, dass diese Erkrankungen nicht immer mit einem entsprechenden Nachweis aus Blut einhergehen. Bis zu 25% der betroffenen Patienten, die über die pp65-Antigenämie oder Nukleinsäuretestung (NAT) aus Blut überwacht werden, werden nicht erkannt. [3, 4]

Antivirale Therapie und Prophylaxe

Die grundsätzlich verfügbaren Medikamente zur systemischen Therapie von CMV, Ganciclovir (GCV) und sein orales Prodrug Valganciclovir (VGCV), Foscarnet (FOS) und Cidofovir (CDV), haben die virale DNA-Polymerase als Ansatzpunkt. Das Nukleosidanalogon GCV wird durch die viruscodierte Proteinkinase pUL97 monophosphoryliert [5, 6] und anschließend durch zelluläre Enzyme zu Triphosphat umgewandelt. Das Triphosphat hemmt die virale DNA-Synthese. Der Einbau von GCV in die virale DNA führt nicht zu einem obligatorischen Kettenabbruch, wie es für Aciclovir gezeigt wurde, sondern verursacht eine Abnahme der DNA-Polymerisationsgeschwindigkeit. [7] CDV, ein Cytosin-Analogon, liegt als Phosphonat vor. Die UL97-Funktion ist nicht erforderlich, weil es durch zelluläre Enzyme direkt in das aktive Triphosphat umgewandelt wird. [8] Das Pyrophosphat-Analogon FOS (Phosphonoameisensäure) blockiert die Pyrophosphat-Bindungsstelle der viralen Polymerase. Da CDV und FOS nicht von einer pUL97-vermittelten Phosphorylierung abhängen, können beide gegen CMV-Varianten mit Mutationen im pUL97 eingesetzt werden.

Das 3,4-Dihydroquinazolin Letermovir interagiert mit der viralen UL56-Untereinheit (Terminase), die an der viralen DNA-Prozessierung und/oder -Verpackung beteiligt ist. [9] Daher zeigt die Verbindung einen komplett anderen Wirkmechanismus als GCV, CDV oder FOS. Die Substanz wurde bei der Behandlung von multiresistenten CMV [10] und in klinischen Phase II/III-Studien zur prophylaktischen Anwendung nach allo-HSZT erfolgreich eingesetzt, [11-13] worauf sie kürzlich von der FDA und EU zugelassen wurde.

Gegen alle antiviralen Substanzen können Resistenzen selektioniert werden, [14] im Extremfall können durch den gleichen Wirkmechanismus auch Kreuzresistenzen verursacht werden – nicht jedoch mit Letermovir, sodass eine Wirksamkeit dieser Substanz selbst bei Resistenz gegenüber allen anderen verfügbaren antiviralen Substanzen zu erwarten ist.

Alle älteren Substanzen sind mit therapielimitierenden Toxizitäten behaftet. Die wichtigste Nebenwirkung von GCV ist eine Myelotoxizität. Zu beobachten sind eine Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder sogar eine Knochenmark-Hypoplasie. FOS und CDV zeigen eine relevante Nierentoxizität. Für Letermovir sind bisher keine schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen bekannt.

GCV und VGCV können bei SOT („solid organ transplantation“) und allo-HSZT präemptiv, d.h. erst bei nachgewiesener Virusreplikation, oder bei SOT prophylaktisch, d.h. bereits mit Beginn der Transplantation, eingesetzt werden. Eine antivirale Prophylaxe mit diesen Substanzen wird bei allo-HSZT nicht empfohlen wegen der häufigen Nebenwirkungen.

Die prophylaktische Gabe von Letermovir hat in der Phase-III-Zulassungsstudie im Vergleich zu Placebo bei sehr geringen Nebenwirkungen die CMV-bedingte Morbidität und Mortalität signifikant reduziert: In Woche 24 lag der Prozentsatz an Patienten mit klinisch signifikanter CMV-Infektion unter Letermovir bzw. Placebo bei 37,5% bzw. 60,6%. [12]

Alternativ kann eine prophylaktische Gabe von GCV bzw. VGCV erfolgen. Diese ist allerdings belastet durch das hohe Risiko für therapieinduzierte Neutropenie, die v.a. kurz nach Transplantation in der Phase der hämatologischen Rekonstitution eine erhebliche Problematik darstellt. Eine placebokontrollierte Studie konnte für CMV-seropositive Patienten eine Reduktion der CMV-Infektionen (3% vs. 45%; p=0,0001) und CMV-Erkrankungen (10% vs. 29%; p=0,0008) unter GCV ab dem Engraftment (5 Tage 2 x 5mg/kg/d i.v., dann weiter bis d+100 mit 1 x 5mg/kg/d i.v.) zeigen. [15] Hier wurde die Problematik der GCV-Prophylaxe deutlich, da nach Tag 100 bei 10% der behandelten Patienten eine CMV-Erkrankung auftrat und sich letztlich insgesamt kein Vorteil bezüglich des Überlebens für die Behandlungsgruppe ergab. Der Effekt der Prophylaxe konnte in einem systematischen Review mit Metaanalyse bestätigt werden. [16•] Wegen der geringeren Toxizität wird in der klinischen Praxis Letermovir im Vergleich zur GCV für die Prophylaxe präferiert.

Die durch GCV verursachte Neutropenie tritt bei 30–60% der behandelten Patienten auf und hat im Median eine Dauer von 12 (4–20) Tagen. [17] Kombinationen von GCV mit hoch dosiertem Aciclovir oder FOS wurden bei pädiatrischen Transplantationen oder solchen mit Nabelschnur-Restblut eingesetzt und zeigten einen positiven Effekt auf CMV-Infektion/-Erkrankung. [18, 19] Eine generelle Empfehlung zur prophylaktischen Gabe von hoch dosiertem Aciclovir oder GCV lässt sich aus den angeführten Studien nicht ableiten. Die Untersuchungen zur prophylaktischen Gabe von Aciclovir zeigen bei intravenöser Gabe in der unmittelbaren Posttransplantationsphase und Fortsetzung mit oralem Valaciclovir einen positiven Effekt auf CMV-Infektionen und eine Reduktion der Patientenzahl mit präemptiver Therapie auf 50%, jedoch keine Verbesserung der Überlebenszeit insgesamt, insbesondere durch die hohe Rate an Nebenwirkungen in Verbindung mit den sehr hohen Dosierungen, die zur Erreichung einer therapeutischen Wirksamkeit erforderlich sind. [20] Bei Patienten nach In-vitro-T-Zell-Depletion konnte die hohe Rate der CMV-Reaktivierungen von 83% durch diese hoch dosierte Aciclovir-Gabe nicht reduziert werden. [21]

Folgen einer CMV-Infektion bei allo-HSZT-Patienten

Die klinischen Konsequenzen einer CMV-Infektion nach der Transplantation sind beträchtlich und werden in der Regel in Bezug auf direkte und damit verbundene Effekte diskutiert. Die direkten Auswirkungen der CMV-Reaktivierung hängen mit dem Risiko für die Entwicklung einer CMV-Krankheit zusammen, während die damit verbundenen Auswirkungen von CMV klinische Ereignisse sind, die sich aus der CMV-Seropositivität oder CMV-Reaktivierung allein ergeben, ohne die Entwicklung einer CMV-Krankheit. CMV-Seropositivität und CMV-Reaktivierung sind mit erheblichen klinischen Belastungen verbunden, wie z.B.:

• Lebensbedrohliche Komplikationen einschließlich bakterieller und Pilzinfektionen

• Erhöhte Inzidenz akuter Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) Grad 2–4

• Negative Auswirkungen des Engraftments

Deutlich erhöhtes Risiko für die Gesamtsterblichkeit – auch bei Anwendung einer präventiven Behandlung („preemptive therapy“, PET)

Patienten, bei denen eine CMV-Infektion nach allo-HSZT diagnostiziert wurde, werden mit antiviralen Medikamenten, der sogenannten präemptiven Therapie (PET), behandelt. Obwohl diese antiviralen Medikamente gegen CMV-Infektionen wirksam sind, sind sie mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität und einer anschließenden hohen wirtschaftlichen Belastung aufgrund des Krankenhausaufenthalts und der möglichen Behandlung antiviraler Arzneimitteltoxizitäten wie Myelosuppression und Nephrotoxizität [22] verbunden. Es gibt auch eine erhebliche Kreuzresistenz zwischen den antiviralen Medikamenten, die die Verwendung von PET behindern kann. So bleiben CMV-Seropositivität und frühe CMV-Reaktivierung nach allo-HSZT mit erhöhter Mortalität verbunden. [12]

Prophylaktische Behandlung – RWE-Daten

Mit zunehmender klinischer Anwendung von Letermovir erhalten immer mehr Patienten Zugang zu dieser prophylaktischen Behandlung von CMV, es werden „Real World Experience“(RWE)-Daten verfügbar und auf internationalen wissenschaftlichen Kongressen vorgestellt. Es werden im Folgenden Daten aus sechs wissenschaftlichen RWE-Studien diskutiert, die den klinischen Wert von Letermovir belegen, einschließlich der Mortalitätsdaten in drei der Studien; vier Studien stammen aus den USA, eine aus Deutschland und eine aus Japan.

RWE USA – MD Anderson Cancer Center

Diese retrospektive, Single-Center-Studie, die im Oktober 2019 veröffentlicht wurde, schloss allo-HSZT-Patienten ein, die zwischen Jänner 2018 und Juni 2018 transplantiert wurden. [23] Der primäre Endpunkt war die Inzidenz einer klinisch signifikanten CMV-Infektion (CMV-Virämie, die eine präventive Behandlung oder CMV-Krankheit erfordert). Die primäre Letermovir-Prophylaxe begann im Median 7 Tage (Bereich, 7–40 Tage) nach allo-HSZT.

Die Untersuchung zeigte, dass 39 Patienten eine primäre Prophylaxe mit Letermovir erhielten und die mediane Prophylaxedauer 116 Tage (12–221 Tage) betrug. Bei 29 Patienten (74%) dauerte die primäre Prophylaxe aufgrund einer verzögerten T-Zell-Rekonstituierung über 14 Wochen nach allo-HSZT.

Klinisch signifikante CMV-Infektionen traten bei 2 von 39 Patienten (5,1%) auf. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 117 Tage (Bereich: 12 bis 270 Tage). Am Ende des Follow-ups waren 6 (11,3%) Patienten verstorben. Zu den Todesursachen zählten Rückfälle oder das Fortschreiten der Krankheit (N=4) und GvHD (N=2). Die Todesfälle waren nicht direkt auf die CMV-Infektion zurückzuführen.

RWE USA – New York-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center

Bei dieser einzelzentrischen, retrospektiven Kohortenstudie erhielten CMV-seropositive allo-HSZT-Patienten mit T-Zell-Depletion (TCD) eine Letermovir-Prophylaxe und wurden mindestens 100 Tage nach der Transplantation nachverfolgt. [24] Der primäre Endpunkt war die Inzidenz einer CMV-Infektion (definiert als CMV-Virämie, die eine Behandlung zur Verhinderung einer Endorganerkrankung rechtfertigt). Die historische Rate der CMV-Reaktivierung bei CMV-seropositiven Empfängern an diesem Zentrum war 35% trotz einer hoch dosierten Valacyclovir-Prophylaxe. Die Letermovir-Prophylaxe wurde an diesem Zentrum im Februar 2018 begonnen.

Die mediane Nachbeobachtungszeit erstreckte sich über 196 Tage. Die kumulative Inzidenz einer CMV-Infektion in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation betrug 3% (1/36). Innerhalb der ersten 150 Tage nach der Transplantation betrug die kumulative Inzidenz einer CMV-Infektion 6% (2/34).

RWE USA – Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC):periphereBlutstammzellen/Knochenmark

Dies war eine 6-monatige, retrospektive Studie zur Untersuchung von 74 erwachsenen CMV-seropositiven Patienten, die eine allo-HSZT aus peripherem Blut oder Knochenmark erhalten hatten und Tag 100 nach der Transplantation erreichten.[25]

Letermovir wurde bei 53 Patienten (72%) und kein Letermovir bei 21 Patienten (28%) angewendet. Der häufigste Grund für das Nichtverabreichen von Letermovir waren Versicherungen/Kosten (57%). Die Ergebnisse zeigten, dass signifikant mehr Patienten in der Nicht-Letermovir-Gruppe (52%) eine klinisch signifikante CMV-Infektion im Vergleich zur Letermovir-Gruppe erlitten (21%, p=0,01). Eine numerisch höhere Gesamtsterblichkeitsrate bis Tag 100 wurde in der Nicht-Letermovir-Gruppe beobachtet

RWE USA – Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): Nabelschnurblut

Dies war ein einzelzentrischer, retrospektiver Vergleich von erwachsenen CMV-seropositiven Nabelschnurblut-allo-HSZT-Empfängern, die eine Letermovir-Prophylaxe im Vergleich zu einer prä-Letermovir historischen Kontrolle erhielten. [26] Die Ergebnisse zeigten, dass in der historischen Kontrollkohorte bei 82% der Patienten eine klinisch signifikante CMV-Infektion beobachtet wurde. Im Vergleich dazu gab es keine Patienten mit Letermovir-Prophylaxe (0%), die eine klinisch signifikante CMV-Infektion am Tag +100 entwickelten (p<0,001 vs. Kontrolle). Drei Patienten hatten eine kurze CMV-Virämie auf niedrigem Niveau, die sich spontan ohne Therapie auflöste. Es wurden keine Letermovir-bedingten Toxizitäten beobachtet.

RWE Japan – Kansai Medical University, Osaka

Diese retrospektive Studie (2009–2018) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der CMV-Prophylaxe mit Letermovir bei erwachsenen allo-HSZT-Empfängern im Vergleich zu einer historischen Kontrolle. [27]

Die Ergebnisse zeigten, dass in einer Zeit-Ereignis-Analyse die kumulative Inzidenz einer klinisch signifikanten CMV-Infektion in der Letermovir-Prophylaxe-Gruppe niedriger war als in der Nicht-Letermovir-Prophylaxe-Gruppe (7,7% vs. 49,6%; p<0,05) in Woche 14 nach der Transplantation.

Zusammengenommen sind diese RWE-Daten aus den USA, Europa und Japan besonders bedeutsam, da sie einstimmig die Vorteile von Letermovir aufzeigen und die Daten der initialen P001-Studie bestätigen. Alle RWE-Studien zeigten, dass deutlich weniger Patienten, die Letermovir erhalten hatten, in den ersten 100 Tagen nach allo-HSZT eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten. Die Prävention einer CMV-Infektion in diesem Zeitraum ist besonders wichtig, da die Patienten am stärksten immunsupprimiert und damit am anfälligsten für CMV-Infektionen sind. Da die CMV-Reaktivierung nach Nabelschnurblut-HSZT mit einer erhöhten Rekurrenz-Sterblichkeit in Verbindung gebracht wurde, war es bemerkenswert, dass eine klinisch signifikante CMV-Infektion (csCMVi) bei keinem der Nabelschnurblut-HSZT-Patienten, die Letermovir erhielten, auftrat. [25] Zwei Studien mit TCD, von der bekannt ist, mit hohen csCMVi-Raten assoziiert zu sein, zeigten, dass Patienten, die Letermovir erhielten, signifikant niedrigere Raten von csCMVi hatten.[24, 25] Zwei Studien erbrachten Mortalitätsdaten, die i) eine numerisch niedrigere Gesamtmortalitätsrate bei Tag 100 bei Patienten zeigten, die Letermovir erhielten, und ii) keine CMV-zurechenbaren Todesfälle in der Studie mit einer Gesamtsterblichkeitsrate von 11,3% bei einem Median von 117 Tagen Nachbeobachtungszeit. [23, 25]

Europäische Richtlinien von Expertengremien

Aktualisierte Richtlinien zur Diagnose und Therapie von Infektionen bei Leukämie (ECIL 7) wurden kürzlich in „Lancet Infectious Diseases“[28•] veröffentlicht. Letermovir war das einzige Medikament, das mit dem höchsten Empfehlungsgrad für die antivirale Prophylaxe bei allo-HSZT empfohlen wurde.

In den Richtlinien wird explizit festgehalten: „CMV replication itself has been associated with increased non-relapse mortality in patients who have undergone allogeneic HSCT. [29, 30] Therefore, prevention of CMV replication by systemic prophylaxis would be logical.“ [28•]◼

Fragebogen auf Seite XXDas Zytomegalievirus ist ein Virus aus der Gruppe der Herpesviren, verbleibt typischerweise lebenslang im menschlichen Organismus und hat eine ≥40%ige Seroprävalenz. Eine CMV-assoziierte Retinitis kann einen bedrohlichen Verlauf nehmen, daher müssen Risikopatienten besonders gut kontrolliert werden.Assoc.-Prof. Dr. Christoph Steininger

Primäre Zielgruppen: Xxxxxxxx und Ärzte für Allgemeinmedizin / Innere Medizin / Gynäkologie & Geburtshilfe, die Patienten/innen mit Eisenmangel (z.B. Schwangere, Frauen mit starken Menstruationsblutungen, Veganer) - Kasten Copy.

Die verschiedenen zugelassenen antiviralen Therapien unterscheiden sich im Wirkmechanismus und im Nebenwirkungsprofil. Bei der Auswahl des Medikaments sollten die virale Genetik, Resistenzen und Komorbiditäten bedacht werden.Unter präemptiver Therapie versteht man die Gabe antiviraler Medikamente bei Nachweis der Virenreplikation im Blut. Im Gegensatz dazu könnte die Gabe einer CMV-Prophylaxe vor Virusnachweis eine Virämie oder Infektion verhindern, allerdings müssen Nutzen und Risiko genau abgewogen werden und der antivirale Wirkstoff sorgsam ausgewählt werden.Überlegen Sie:Was können Ursachen für eine erhöhte Mortalität von allo-HSZT-Patienten sein?Self-CheckNicht nur direkte, auch indirekte Auswirkungen der CMV-Reaktivierung können zu einem schlechteren klinischen Verlauf nach Stammzelltransplantation führen.In den ersten 100 Tagen nach Stammzelltransplantation sind Patienten besonders anfällig für eine CMV-Infektion. Überlegen Sie:Welche Faktoren sind relevant bei der Entscheidung für eine prophylaktische CMV-Therapie nach allo-HSZT?Self-Check

Klinische Relevanz:

CMV-Infektionen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation sind mit einer schlechteren Prognose verbunden. Risikofaktoren für das Auftreten von CMV-Infektionen sind vielfältig und die Patienten sollten in den ersten 3 Monaten mittels PCR in Hinblick auf eine CMV-Replikation untersucht werden. Bei der Selektion einer antiviralen Therapie bzw. Prophylaxe sollten die individuelle Situation, das Nebenwirkungsprofil und mögliche Resistenzen berücksichtigt werden.

Aufgrund der negativen Auswirkungen der CMV-Replikation auf das Outcome von allo-HSZT- Patienten ist die Durchführung einer Prophylaxe bei günstigem Nebenwirkungsprofil sehr plausibel. Den höchsten Empfehlungsgrad in der Prophylaxe hat dabei Letermovir, da keine schwergradigen Nebenwirkungen bekannt sind und nur niedrige Raten an csCMVi unter Letermovir berichtet wurden.

Zusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lerninhalte

Die CMV-Infektion stellt nach wie vor eine schwerwiegende Komplikation nach allo-HSZT dar und ist mit erhöhter Gesamtmortalität und NRM assoziiert. Empfänger von Nabelschnurblut, haploidenten Transplantaten, Stammzellen von HLA-mismatch unverwandten Spendern und Gaben von ATG haben ein hohes Risiko, nach allo-HSZT an einer CMV-Infektion zu erkranken. Wirksame prophylaktische antivirale Maßnahmen wie Letermovir zusammen mit optimiertem Monitoring und regelmäßige Beurteilung der CMV-spezifischen zellulären Immunität sowie gegebenenfalls der Einsatz der adoptiven T-Zell-Therapie stellen Möglichkeiten dar, die Mortalität nach allo-HSZT künftig zu reduzieren.

Der Autor empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text und in der Literaturliste markiert mit •).

[16•] Yahav D et al.: Antiviral prophylaxis in haematological patients: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer 2009; 45(18): 3131-48Der systematische Review von Yahav et al. untersuchte die unterschiedlichen prophylaktischen CMV-Therapien, u.a. hinsichtlich der Gesamtsterblichkeit.[28•] Ljungman P et al.: Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis 2019; 19(8): e260-e72 Diese durch die European Conference on Infections in Leukaemia 2017 (ECIL 7) festgelegten Guidelines stellen den derzeitigen Behandlungsstandard der Therapie und Prophylaxe von CMV-Infektionen nach Stammzelltransplantationen dar.Element not implemented: <footer>Seite 14CMV-Seropositivität, -Infektion, -Reaktivierung, Abstoßungsreaktion, GvHD, Medikamententoxizitäten, andere virale, bakterielle oder fungale Infektionen.Seite 15Art der Transplantation, Patientenalter, Komorbiditäten, Nebenwirkungen und Toxizitäten, virale Genetik und Resistenzen, Wirkmechanismus.Self-Check-AUFLÖSUNGAbb. 1:Ablauf der allogenen Transplantation hämatopoetischer Stammzellen

1. Histokompatibilität

2. Konditionierung

3. Transplantation

4. Engraftment

14–28 Tage nach Transplantation beginnt die Produktion neuer Blutzellen durch die hämatopoetischen Stammzellen.

Die Patientin erhält die vom Spender gewonnenen Stammzellen.

Ein bis zwei Wochen vor Transplantation erhält die Empfängerin eine Hochdosis-Chemotherapie und/oder Radiotherapie. Dies führt zum Absterben der Krebszellen und zur Immunsuppression, was die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßungsreaktion vermindert.

Ein Spender wird anhand der HLA(humanes Leukozytenantigen)-Merkmale ausgewählt, um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden.

1. Mögliche Komplikationen

2. Infektionen beeinträchtigen die Diagnose und führen zu erhöhter Morbidität und Mortalität.

3. Eine Graft-versus-Host-Erkrankung tritt auf, wenn T-Lymphozyten aus dem Transplantat Gewebemerkmale des Empfängers als fremd erkennen und eine Immunreaktion gegen den Empfänger auslösen.

Kumulative Inzidenz von CMV-Infektionen

Abb. 2:Kumulative Inzidenz von CMV-Infektionen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation unter Prophylaxe mit Letermovir (nach Brown et al.)²⁴

Zeit seit Stammzelltransplantation (Tage)

Abb. 2:New York-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.Kumulative Inzidenz von CMV-Infektionen nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen unter Prophylaxe mit Letermovir (nach Brown et al.) [24]

Kumulative Inzidenz von CMV-Infektionen

Zeit seit Stammzelltransplantation (Tage)

Abb. 3:MSKCC: periphere Blutstammzellen/Knochenmark.Kumulative Inzidenz von CMV-Virämien bis Tag 180 nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei CMV-seropositiven Empfängern eines T-Zell-depletierten Stammzelltransplantats (nach Lin et al.) [25]

Kumulative Inzidenz

Historische Kontrolle Letermovir

p=0,0003

68,3% (96/141)

7,1% (1/14)

Zeit seit Stammzelltransplantation (Tage)

Tab. 1:MD Anderson Cancer Center. Outcomes 100 Tage nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (nach Foolad et al.) [23]

Tab. 2:Empfehlungen der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases zur antiviralen Prophylaxe nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (nach Ljungmanet al.) [28]

Abb. 5:Kansai Medical University. Kumulative Inzidenz einer klinisch signifikanten CMV-Infektion nach CMV-Prophylaxe in einer Zeit-Ereignis-Analyse, bis Woche 28 nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (nach Satake et al.) [27]Letermovir negativ positiv

14 Wochen

p<0,05

49,6%

7,7%

Kumulative Inzidenz

Zeit seit Stammzelltransplantation (Tage)

Abb. 4:MSKCC: Nabelschnurblut. Kumulative Inzidenz einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bei CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen Transplantation hämatopoetischer Stammzellen aus Nabelschnurblut (nach Lau et al.) [26] Historische Kontrolle (n=62) Letermovir (n=10)

Inzidenz von CMV-Infektionen

p<0,001

Zeit seit Stammzelltransplantation mit Nabelschnurblut (Tage)

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