Eosinophiles Asthma und mehr: die pleiotrope Wirkung von IL-5
Nach der Lektüre dieses DFP-Literaturstudiums wissen Sie um die Rolle von IL-5 im eosinophilen Entzündungsgeschehen. Sie kennen sowohl die primären Produzenten dieses Zytokins als auch dessen vielfältige Zielzellen. Weiters haben Sie einen Überblick über die gegen den IL-5-Pathway gerichtete Biologikatherapie sowie deren unterschiedliche Einsatzgebiete.
Primäre Zielgruppen: Fachärzt:innen für Pneumologie, Fachärzt:innen für Innere Medizin
Dr. Daniel Doberer, WienDie Produktion der Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 ist charakteristisch für die Typ-2-Immunantwort.IL-5 wird hauptsächlich von TH2-Lymphozyten und ILC2 produziert, aber auch Mastzellen und Eosinophile sezernieren dieses Zytokin.Die Bildung, Differenzierung, Aktivierung und das Überleben von Eosinophilen sowie deren Migration und Rekrutierung in entzündetes Gewebe werden von IL-5 mediiert.Derzeit sind drei Biologika, die gegen den IL-5-Pathway gerichtet sind, zur Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas zugelassen.Überlegen Sie:Auf welche Weise kommt es durch IL-5 zu einer Schädigung des Bronchialgewebes?Self CheckÜberlegen Sie:Welche Eigenschaft zeichnet alle Zielzellen von IL-5 aus? Self CheckNeben der eosinophilen Entzündung spielt IL-5 auch eine Rolle bei der Fibrose und dem Remodeling der Atemwege beim Asthma.Laut der „Unified-airway“-Hypothese ähneln sich die immunologischen Endotypen beim Asthma und bei der CRSwNP, da die Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege die gleichen pathologischen Prozesse reflektieren.Seite 4Alle Zielzellen von IL-5 exprimieren den IL-5-Rezeptor.Seite 6IL-5 fördert die Bildung und Gewebsrekrutierung von Eosinophilen und löst deren Ausschüttung von zytotoxischen Mediatoren im Gewebe aus. Weiters dürften auch Prozesse wie eine reduzierte epitheliale Barriere, profibrotische Effekte und Airway-Remodeling eine Rolle spielen. Self Check AUFLÖSUNGZusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lerninhalte
XXXXXXX ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung des Menschen. Erhöhtes Risiko für Eisenmangel besteht vor allem in der Schwangerschaft, bei Tumorerkrankungen und chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, bei akutem Blutverlust sowie bei ernährungsbedingt oder malabsorptiv reduzierter Eisenaufnahme.
Für die Diagnostik entscheidend sind Hämoglobinwert (Frauen: 12-15 g/dl, Männer: 14–17 g/dl), Ferritin (30-400 µg/l) und Transferrinsättigung (16–45 %).
Die Therapie der Eisenmangelanämie umfasst die Beseitigung der Ursachen und die orale oder intravenöse Eisensubstitution, abhängig von Schweregerad des Eisenmangels und der individuellen Verträglichkeit.
Klinische Relevanz:
XXX Zellen des Körpers benötigen Eisen. Eisenmangel kann alle Systeme des Körpers betreffen. Bei Säuglingen und Kleinkindern kann ein schwerer chronischer Eisenmangel teils irreversible Wachstumsstörungen, neurologische und kognitive Defizite verursachen. Eine schwere Eisenmangelanämie der Schwangeren führt zu vermehrten Fehl- und Frühgeburten, fetalen Entwicklungsstörungen und einem erhöhten Risiko für mütterliche Infektionen.
Der Autor empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text und in der Literaturliste markiert mit ••).
[9•] Bachert C et al.: The unified airway hypothesis: Evidence from specific intervention with anti-IL-5 biologic therapyDies ist ein aktueller Review zur „Unified airway"-Hypothese und der Gegenüberstellung von Asthma und CRSwNP mit Fokus auf IL-5, dessen zelluläre Produzenten und Zielzellen.[26••] Nagase H et al.: The roles of IL-5 and anti-IL-5 treatment in eosinophilic diseases: Asthma, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, and eosinophilic chronic rhinosinusitisDiese Arbeit gibt einen konzisen Überblick über die Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab, Benralizumab und Reslizumab bei den eosinophilen Erkrankungen Asthma, CRSwNP und EGPA.Weitere Artikel und Videos zu diesem Thema:
Die wichtigsten Asthmaphänotypen: same same, but differentDr. Thomas Rothe, Chur, beschreibt die beiden häufigsten Asthmaphänotypen, die auf einer eosinophilen Entzündung der bronchialen Mukosa basieren.https://www.universimed.com/ch/article/328616Neue Asthma-Leitlinie unterstreicht ParadigmenwechselBericht über die beim 63. Kongress der DGP präsentierte S2k-Leitlinie zur „Fachärztlichen Diagnostik und Therapie von Asthma“Die Autorin empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text und in der Literaturliste markiert mit **).
[2•] XXXX J et al.: Onkopedia-Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie; Stand 2018Teil der onkopedia-Leitliniensammlung der Hämatologisch-onkologischen Fachgesellschaften Österreichs, Deutschlands und der Schweiz. Transparent erstellte, praxisorientierte Empfehlungen in deutscher Sprache[3••] XXXXXX W et al.: S1-Leitlinie 025-021: Eisenmangelanämie; Stand: 01/2016Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ist ein Zusammenschluss von rund 180 medizinischen Fachorganisationen in Deutschland. S1-Leitlinien werden von von repräsentativ zusammengesetzten Expertengruppen erarbeitet und von den involvierten Fachgesellschaften autorisiert.Asthma ist eine der häufigsten Atemwegserkrankungen und sehr heterogen. In der rezenten „Austrian LEAD Study“ fand sich in Wien und Niederösterreich je nach Alter eine Prävalenz von 2–6% für bestehendes Asthma. [1] Die klassischen Symptome von Asthma sind intermittierende Dyspnoe, Husten und pfeifende Atemgeräusche („wheezing“), welche mit einer Hyperreagibilität und variabler Obstruktion der Atemwege assoziiert sind.
Der Entstehung von Asthma liegen verschiedene pathophysiologische Prozesse zugrunde, weshalb unterschiedliche Phäno- und Endotypen der Erkrankung voneinander abgegrenzt werden können. Die Typ-2(T2)-Immunantwort ist die häufigste Triebkraft bei Asthma; typische Biomarker hierfür sind eine Erhöhung des Gesamt-IgE und des exhalierten Stickstoffmonoxids (FeNO) sowie Eosinophilie in Blut und Sputum (Abb. 1). Phänotypen mit einem T2-Muster der Biomarker liegen bei bis zu 80% der Asthmapatient:innen vor, und von diesen weist wiederum circa die Hälfte ein eosinophiles Asthma auf. [1, 2]
Die Typ-2-Immunantwort ist durch die Produktion der Interleukine IL-4, IL-5 und IL-13 charakterisiert. Diese T2-Zytokine treiben durch verschiedene Mechanismen typische Merkmale des Asthmas, wie die IgE-Produktion, die Schleimbildung, das bronchiale Remodeling und die Hyperreaktivität der Atemwege. [3] Das Schlüsselzytokin beim eosinophilen Asthma ist das proinflammatorische IL-5, dessen vielfältige Wirkungen hier vorgestellt werden.
Produktion von IL-5
Die primären zellulären Produzenten von IL-5 sind T-Helfer-2(TH2)-Lymphozyten und angeborene lymphoide Zellen vom Typ 2 („innate lymphoid cells type 2“; ILC2). Die TH2-Zellen des adaptiven Immunsystems produzieren und sekretieren IL-5 nach einem komplexen Aktivierungsprozess, der von Inhalationsallergenen ausgelöst und von dendritischen Zellen getrieben wird. In den ILC2 wird die Freisetzung von IL-5 durch die Alarmine IL-25, IL-33 und TSLP („thymic stromal lymphopoietin“) als Teil einer nativen Immunantwort z.B. auf Viren oder Umweltschadstoffe induziert. Neben TH2-Zellen und ILC2 wird IL-5 von aktivierten Mastzellen und von Eosinophilen (die beide auch Zielzellen von IL-5 sind) sezerniert (Abb. 2). [4]
IL-5 im Lebenszyklus der Eosinophilen
Eosinophile Erkrankungen sind durch eine erhöhte Zahl der eosinophilen Granulozyten im Blut charakterisiert sowie durch die Infiltration dieser Zellen ins Gewebe. Von einer Bluteosinophilie spricht man ab ca. 350–500 Eosinophilen pro Mikroliter und ab 1500/µl von einer Hypereosinophilie. Eine schwere Hypereosinophilie mit 5000–10000/µl kann lebens- und organbedrohliche Zustände auslösen. Im Gewebe setzen aktivierte Eosinophile verschiedene Mediatoren frei, welche diese schädigen.
IL-5 hat zentrale Funktionen bei der Differenzierung, Migration, Aktivierung und dem Überleben von Eosinophilen. [5] Beim Asthma fördert IL-5 die Bildung von Eosinophilen sowohl im Knochenmark als auch in situ in der bronchialen Mukosa, indem es die Proliferation, Differenzierung und Reifung der Eosinophilen aus CD34-positiven hämatopoetischen Vorläuferzellen anregt (Abb.2). [4] Im Sputum von Patient:innen mit Asthma treten erhöhte IL-5-Spiegel und hohe Zahlen von reifen Eosinophilen und ihren Vorläufern auf. Patient:innen mit schwerem Asthma haben höhere Serumkonzentrationen von IL-5 als Gesunde oder als jene mit milder Erkrankung.
Durch Beeinflussung von Adhäsionsmolekülen beschleunigt IL-5 die Migration der Eosinophilen vom Knochenmark in den Blutstrom und schließlich die Rekrutierung in Zielgewebe wie die Bronchien (Abb. 2). [4, 5] So konnte beim T2-high-Asthma gezeigt werden, dass IL-5 die Adhäsion der Eosinophilen und ihre Migration in die extrazelluläre Matrix induziert, welche auf der Interaktion der Eosinophilen mit dem Matrixprotein Periostinbasiert, dessen erhöhte Expression mit dem Trafficking von Eosinophilen in die Bronchien verbunden ist. [6] Weiters erhöht IL-5 die Zahl der Eosinophilen in Blut und Gewebe auch durch Inhibition der Apoptose, vermutlich durch Inaktivierung des proapoptotischen Proteins Bid. [5] Schließlich aktiviert IL-5 die Effektorfunktionen der Eosinophilen, die in Gewebe rekrutiert wurden, wie die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies und die Sekretion von proinflammatorischen und zytotoxischen Proteinen durch Degranulation. [5] Die von IL-5 abhängige eosinophile Entzündung treibt neuronale Prozesse, die der bronchialen Hyperreagibilität zugrunde liegen. [7]
Die Freisetzung von IL-5 durch aktivierte Mastzellen moduliert die Funktion von Eosinophilen, welche wiederum über die Ausschüttung von Mediatoren die Mastzellen beinflussen. [8] Diese funktionellen Interaktionen, die zudem durch physischen Kontakt der zwei Zelltypen unterstützt werden, etablieren die sogenannte „allergic effector unit“.
Vielfältige Zielzellen von IL-5
Rezente Forschungsergebnisse legen nahe, dass die Reduktion der Wirkung von IL-5 auf eosinophile Pathways zu kurz greift. Der IL-5-Rezeptor (IL-5R) wird nicht nur auf den Eosinophilen als „klassischen“ Zielzellen von IL-5 exprimiert, sondern auch auf einer Reihe anderer Zellen der Atemwege und des Immunsystems (Abb. 3). [9•] Dadurch können auch Unterschiede in den Effekten von Anti-IL-5-Biologika in verschiedenen Pathologien erklärt werden.
Basophile Granulozyten
Basophile Granulozyten gehören neben den Eosinophilen zu den Effektorzellen der allergischen Entzündungsreaktion der T2-Immunantwort. Sie sind in der Lunge und dem Sputum von Patient:innen mit allergischem Asthma, in der nasalen Mukosa und im Sekret bei der allergischen Rhinitis und in Hautläsionen der atopischen Dermatitis nachweisbar. Basophile exprimieren IL-5R, und ähnlich wie bei den Eosinophilen ist IL-5 entscheidend für Proliferation und Differenzierung, Aktivierung und Degranulation. Durch den gegen den IL-5-Pathway gerichteten monoklonalen Antikörper Benralizumab können zirkulierende Basophile depletiert werden. [10]
Bronchiale Fibroblasten
Die TH2-Zytokine IL-4 und IL-13 sind essenziell an der Entstehung von pathologischer Fibrose in verschiedenen Organsystemen einschließlich der Lunge beteiligt. [11] Nicht unerwartet wird daher auch IL-5 zusätzlich zur Förderung der eosinophilen Entzündung eine Bedeutung bei der Fibrose und dem Remodeling der Atemwege beim Asthma zugeschrieben. [4]In murinen Asthmamodellen führte die Deletion von IL-5 bzw. die Behandlung mit Anti-IL-5-Antikörpern zu paralleler Unterdrückung von Eosinophilie und bronchialem Remodeling, während IL-5-Überexpression zu erhöhter Fibrose nach wiederholter Antigen-Challenge führte. [12] Auch im klassischen Mausmodell der mit Bleomycininduzierten Lungenfibrose spielt IL-5 eine wichtige Rolle. [13] An Bronchialbiopsien von Asthmapatient:innen, die mit dem Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab behandelt wurden, konnte gezeigt werden, dass die Behandlung eine Abnahme der Dicke der retikulären Basalmembran durch reduzierte Ablagerung extrazellulärer Matrixproteine bewirkte. [14] Der Mechanismus des Einflusses von IL-5 auf die Fibrose könnte über die Expression von IL-5R auf bronchialen Fibroblasten laufen, wie eine rezente Studie nahelegt. [15]
Bronchiale Epithelzellen
Es wurde gezeigt, dass auch humane bronchiale Epithelzellen einen funktionellen IL-5R exprimieren. Die apikale Expression des Rezeptors auf diesen Zellen legt nahe, dass sie das von luminalen Zellen sezernierte IL-5 detektieren. IL-5 reduzierte die Expression funktioneller Signalwege in den Epithelzellen, was zur Schwächung der Adhäsion beitragen könnte. Die hohen Konzentrationen von IL-5 in den Atemwegen beim Asthma könnten daher die epitheliale Barriere schwächen. [16] Ob Anti-IL-5-Therapeutika beim Asthma in der Tat die Integrität der Barriere zu stärken vermögen, bleibt noch zu untersuchen.
IgE-exprimierende Plasmazellen
IgE-exprimierende Plasmazellen in Polypen von Patient:innen mit „aspirin-exacerbated respiratory disease“ (AERD) und hohen lokalen IgE-Spiegeln exprimieren IL-5Rα. [17] IL-5 dürfte im Zusammenspiel mit IL-4 eine Rolle beim Klassenwechsel von Plasmazellen und in der IgE-Produktion übernehmen. [18] Im Einklang mit dieser Hypothese wurde in einer multizentrischen Real-life-Studie bei Patient:innen mit schwerem Asthma gezeigt, dass die Behandlung mit dem Anti-IL-5Rα-Antikörper Benralizumab die zirkulierenden IgE-Spiegel signifikant senkte. [19] Interessanterweise zeigte der IL-5-neutralisierende Antikörper Mepolizumab diesen Effekt nicht, wahrscheinlich weil nur Benralizumab die IL-5Rα-exprimierenden Zellen durch Antikörper-gerichtete zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) zu depletieren vermag.
Neutrophile
Neutrophile exprimieren ebenfalls den IL-5R. [20] Ob ein Teil der Wirksamkeit von Anti-IL-5/IL-5Rα-Biologika durch Inhibition der neutrophilen Entzündungskomponente beim Asthma erklärbar ist, bleibt zu untersuchen.
Mastzellen
IL-5R-exprimierende Mastzellen werden durch IL-5 aktiviert und zur Sekretion von Zytokinen angeregt. [21]Zudem sind Eosinophile eine der Quellen für IL-9, den Wachstumsfaktor der Mastzellen, und scheinen die Mastozytose zu unterstützen.
Aufgrund der vielfältigen Wirkmechanismen und Effekte von IL-5 stellt dieses Zytokin einen attraktiven therapeutischen Angriffspunkt bei eosinophilen Erkrankungen dar, wobei eosinophiles Asthma an erster Stelle steht.
Anti-IL-5-Therapie bei eosinophilem Asthma
Drei gegen den IL-5-Pathway gerichtete monoklonale Antikörper werden von den GINA-Leitlinien als Zusatzbehandlung bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma empfohlen: Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab. [22] In einer Metaanalyse von 20 Studien zeigte der Einsatz dieser Biologika generell eine Verbesserung der forcierten Einsekundenkapazität (FEV1), eine Abnahme der Zahl an Exazerbationen, erniedrigte Eosinophilenzahlen in Sputum und Blut und verbesserte Lebensqualität, und dies ohne Zunahme von Nebenwirkungen. [23]
Während die Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab und Reslizumab das Zytokin neutralisieren, ist Benralizumab gegen die IL-5α-Kette des IL-5R gerichtet und verhindert dessen Heterodimerisierung und die darauffolgende Signaltransduktion. Benralizumab kann außerdem IL-5α-exprimierende Zellen (z.B. Eosinophile) durch Auslösung einer ADCC depletieren. Inwiefern diese mechanistischen Unterschiede sich in klinisch relevanten Outcomes bei verschiedenen eosinophilen Erkrankungen zeigen, ist noch weiter zu erkunden.
IL-5 bei weiteren eosinophilen Erkrankungen
Der Aufbau und die immunologische Umgebung der oberen und unteren Atemwege sind sehr ähnlich; dementsprechend ähneln sich die immunologischen Endotypen beim Asthma und bei der chronischen Rhinosinusitis mit nasalen Polypen (CRSwNP). [24] Daraus ergibt sich die „Unified airway“-Hypothese, die besagt, dass Erkrankungen der unteren und oberen Atemwege jeweils gleiche pathologische Prozesse reflektieren, die sich nur an verschiedenen Orten manifestieren. [9•] In der Tat spielen Eosinophile und IL-5 nicht nur beim Asthma, sondern auch bei der CRSwNP eine wichtige pathophysiologische Rolle, und beide Erkrankungen treten häufig gemeinsam auf.
Erwartungsgemäß ist das Therapiekonzept der Anti-IL-5/IL-5R-Biologika deshalb nicht nur beim eosinophilen Asthma erfolgreich, sondern auch bei der CRSwNP sowie bei der „aspirin-exacerbated respiratory disease“ (AERD). [25, 26••] Darüber hinaus zeigt die Hemmung des IL-5-Pathways auch Wirksamkeit bei selteneren eosinophilen Erkrankungen außerhalb der Atemwege, wie der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) und dem hypereosinophilen Syndrom (HES). [26••, 27] Für den Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab besteht auch eine Zulassung für die Behandlung von Patient:innen mit CRSwNP, EGPA und HES.
Fazit
IL-5 spielt in der Pathophysiologie inflammatorischer Erkrankungen verschiedener Organsysteme eine Rolle, die über die Eosinophilie und das eosinophile Asthma hinausreicht. Ein besseres Verständnis der Biologie dieses Zytokins sollte die Möglichkeiten für einen erfolgreichen Einsatz der Anti-IL-5/IL-5Rα-Therapien erweitern. ◼
Bericht:
Fragebogen auf Seite 11Zusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lerninhalte
IL-5 ist das Schlüsselzytokin beim eosinophilen Asthma und wird vor allem von TH2- und ILC2-Zellen produziert.
IL-5 reguliert alle Lebensphasen der Eosinophilen, hat jedoch viele weitere pathologisch relevante Zielzellen.
Auch bei der Fibrose und dem Remodeling der Atemwege spielt IL-5 eine wichtige Rolle.
Der IL-5-Pathway ist ein therapeutischer Angriffspunkt für Biologika.
Klinische Relevanz
Asthma hat eine hohe Prävalenz, einer der häufigsten Phänotypen dieser Erkrankung ist das eosinophile Asthma. IL-5 ist das Schlüsselzytokin beim eosinophilen Asthma – der IL-5-Pathway ist somit ein geeigneter therapeutischer Angriffspunkt für Biologika, die klinisch in der Behandlung des eosinophilen Asthmas sowie bei selteneren eosinophilen Erkrankungen eingesetzt werden können.
Seite 6XXXXX Symptome: auffällige Blässe, ständige Müdigkeit, Kon-zentrationsschwäche, häufige Infektionen, Rhagaden in den MundwinkelnSeite 7XXXXX der Patientin: 842-1.288 mg(Hb-Referenzbereich: 12-15 g/d,62x(12-9,7)x2,4+500=842,24;62x(15-9,7)x2,4+500=1288,64)Self Check AUFLÖSUNGKeine erhöhten Biomarker
30%
8%
Erhöhtes FeNo
13%
8%
15%
8%
Erhöhtes IgE
Abb. 1:Überlappende Expression von T2-Biomarkern bei schwerem Asthma (modifiziert nach Frøssing L et al. 2021) [2]11%
7%
Eosinophile
Viren
Schadstoffe
Inhalationsallergene
Dendritische Zellen
Epithelzellen der
Atemwege
TSLP, IL-25, IL-33
ILC2
TSLP
IgE
Mastzellen
TH2-Zellen
Eosinophil
IL-5
Bildung von Eosinophilen
Überleben der Eosinophilen
Eosinophilenaktivierung
Eosinophilenreifung
Knochenmark
Eosinophilenmigration
Peripheres Blut
Eosinophilenrekrutierung
Entzündetes Gewebe
Abb. 2:Bildung von IL-5 und biologische Wirkungen auf Eosinophile (modifiziert nach Pelaia C et al. 2019) [4]IL-5-produzierende Immunzellen, die an der Asthma- und CRSwNP-Pathobiologie beteiligt sind
TH2
Mastzellen
ILC2
Eosinophile
IL-5
IL-5
IL-5
IL-5
IL-5
IL-5
IL-5
IL-5
IL-5
Evidenz beim Menschen
Eosinophile
Basophile
Mastzellen
Neutrophile
Plasmazellen
Epithelzellen der Atemwege
Fibroblasten
Evidenz bei Mäusen
B-Zellen
CTL
TH2-Zellen= T-Helfer-2-Lymphozyten; ILC2= angeborene lymphoide Zellen vom Typ 2; CTL= zytotoxische T-Lymphozyten
• Proliferation und Differenzierung
• Längeres Überleben
• Rekrutierung an Gewebe
• Aktivierung/Degranulation
• Proliferation und Differenzierung
• Aktivierung/Degranulation
• Zytokinproduktion
• Aktivierung
• Exprimiert den IL-5R, die physiologische Relevanz ist bislang jedoch unbekannt
• Hochregulierung von Genen, die am Zellzyklus und an der Zellproliferation beteiligt sind
• Immunglobulinproduktion
• Beeinträchtigung der Integrität der epithelialen Barriere
• Aktivierung
• Proliferation
• Erhöhte CTL-Produktion
• Proliferation und Differenzierung
• Längeres Überleben
• Switch der Immunglobulinklasse
Abb. 3:Belege für die Wirkung von IL-5-Signalen in verschiedenen Zelltypen. Die Nachweise beim Menschen umfassen eine Kombination aus In-vitro-, Ex-vivo- und In-vivo-/In-situ-Daten (modifiziert nach Bachert C et al. 2023) [9]