Isatuximab plus Carfilzomib/DexamethasonIKEMA-Studie: 3 Jahre mPFS beim rezidivierten/refraktären MMBasierend auf der IKEMA-Studie steht der CD38-Antikörper Isatuximab (Sarclisa®) seit Juni 2023 in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason für die Therapie des Multiplen Myeloms zur Verfügung.¹ Die aktualisierten Studiendaten bestätigen bei hoher Verträglichkeit die überlegene Wirksamkeit der Tripelkombination im Vergleich zum alleinigen Backbone.³Der monoklonale IgG1-Antikörper Isatuximab bindet an ein spezifisches Epitop am CD38-Oberflächenantigen, das als Rezeptor und Ektoenzym fungiert und beim Multiplen Myelom (MM) uniform auf den Myelomzellen exprimiert wird.^4–8 Isatuximab entfaltet seine Effekte über einen multimodalen Wirkmechanismus, der unter anderem Immunmodulation, antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und Phagozytose sowie komplementabhängige Zytotoxizität umfasst.⁹ Isatuximab ist als einziger CD38-Antikörper imstande, eine direkte Apoptose auszulösen.¹⁰Im Jahr 2020 wurde Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason in der Behandlung des MM bei erwachsenen Patient:innen ab der dritten Linie zugelassen; seit Juli 2023 ist die Therapie kassenpflichtig.² Zudem besteht seit 12. Juni 2023 die Zulassung von Isatuximab in Kombination mit Carfilzomid/Dexamethason (Kd) bei erwachsenen Patient:innen mit relapsiertem oder refraktärem MM, die 1–3 Vortherapien erhalten haben.Medianes PFS um 16,5 Monate verlängertIsatuximab plus Kd (Isa-Kd) wurde im Rahmen der randomisierten, globalen Phase-III-Studie IKEMA bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem MM nach 1–3 Vortherapien geprüft (n=179).¹¹ Der Vergleich erfolgte mit Kd alleine (n=123). Isatuximab kam in einer Dosierung von 10mg/kg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 im Zyklus 1 und danach zweiwöchentlich zur Anwendung. Als primärer Endpunkt der Studie galt das progressionsfreie Überleben (PFS). Tatsächlich erbrachte die vorab geplante Interimsanalyse eine signifikante PFS-Verlängerung unter der Dreifachkombination laut unabhängigem Review (HR: 0,53; p=0,0007) sowie Verbesserungen im Bereich des Ansprechens und ein beherrschbares Sicherheitsprofil.¹¹Diese Ergebnisse konnten im Rahmen des präspezifizierten Update nach einem medianen Follow-up von 44 Monaten bestätigt werden.³ Demnach bewirkte die Zugabe von Isatuximab zu Kd im Vergleich zu Kd alleine eine 42%ige Reduktion des Risikos für Progression und Tod (medianes PFS: 35,7 vs. 19,2 Monate; HR: 0,58; Abb.). Wie die Subgruppenanalyse zeigte, profitierten alle Patient:innen unabhängig von Faktoren wie Alter, Nierenfunktion, zytogenetischem Risiko und Lenalidomid-Refraktärität in ähnlichem Ausmass von der Tripelkombination.³MRD-Negativität in einem Drittel der FälleWährend die Gesamtansprechrate in beiden Studienarmen ähnlich ausfiel (86,6% vs. 83,7%), wurde im Isa-Kd-Arm ein tieferes Ansprechen verzeichnet.³ Eine Komplettremission (CR) oder stringente CR resultierte im Prüfarm fast in der Hälfte der Fälle (44,1%), im Kontrollarm dagegen nur in 28,5% (OR: 2,09). 72,6% vs. 56,1% der Patient:innen entwickelten mindestens eine sehr gute partielle Response. MRD-Negativität konnte unter Isa-Kd in 33,5% erreicht werden, unter Kd in 15,4% (OR: 2,78). Wie eine exploratorische Analyse vor Augen führte, erzielten MRD-negative Patient:innen in beiden Studienarmen PFS-Verlängerungen im Vergleich zu den MRD-positiven Gruppen.³Darüber hinaus bedingte die Zugabe von Isatuximab eine Verzögerung der Zeit bis zur nächsten Therapie (44,9 vs. 25,0 Monate; HR: 0,55). Trotz des hohen Prozentsatzes an Patient:innen im Kd-Arm, die nach der Studie eine CD38-Antikörpertherapie erhielten (60,8% vs. 25,3% im Isa-Kd-Arm), war das PFS2 (definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Progression oder Tod unter der nächsten Therapielinie) in der Isa-Kd-behandelten Gruppe als Hinweis auf die anhaltende Wirksamkeit vergleichsweise länger (47,2 vs. 35,6 Monate; HR: 0,68). In Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) bestand ein Trend zugunsten des Prüfarms; nach 42 Monaten beliefen sich die OS-Raten auf 66,3% vs. 54,5% (HR: 0,78).³Das Sicherheitsprofil der Substanz entsprach den bekannten Beobachtungen und erwies sich als gut handhabbar.³ Als häufigste Nebenwirkung traten Infusionsreaktionen auf (alle Grade: 45,8% vs. 3,3%), die sich hauptsächlich als Grad-1/2-Ereignisse sowie im Rahmen der ersten Gabe manifestierten. Lediglich ein Patient im Prüfarm (0,6%) entwickelte ein Ereignis des Schweregrads ≥3 (vs. 0% im Kontrollarm). Herzinsuffizienz wurde in beiden Armen mit vergleichbarer Häufigkeit dokumentiert (8,5% vs. 7,4%; Grad ≥3: 4,5% vs. 4,1%). Die längere Therapiedauer im Prüfarm (94,0 vs. 61,9 Wochen) beeinflusste die Dosisintensität des Kd-Backbones nicht. Insgesamt untermauern die aktualisierten Daten der IKEMA-Studie den Stellenwert von Isa-Kd als Therapiestandard beim rezidivierten/refraktären MM.³IMPRESSUM:Herausgeber: Universimed Cross Media Content GmbH, Markgraf-Rüdiger-Strasse 6–8, 1150 Wien. Geschäftsführung: Dr. med. Bartosz Chłap, MBA. Tel.: +43 1 876 79 56. Fax: DW 20. Chefredaktion: Mag. Thomas Schindl. E-Mail: thomas.schindl@universimed.com. Projektleitung: Mag. (FH) Petra Fuchs. Grafik: Eva Seidl. Druck: AV + Astoria Druckzentrum GmbH, 1032 Wien. Gerichtsstand: Wien. Entgeltliche Information gemäss § 26 Mediengesetz. Alle Rechte, insbesondere auch hinsichtlich sämtlicher Artikel, Grafiken und Fotos, liegen bei Universimed. Nachdruck oder Vervielfältigung, Verbreitung, Zurverfügungstellung, Vortrag, Vorführung, Aufführung, Sendung, Vermietung, Verleih oder Bearbeitung – auch auszugsweise – nur mit ausdrücklicher schriftlicher Genehmigung durch den Herausgeber. Mit freundlicher Unterstützung durch die Sanofi-Aventis (Schweiz) AG.MAT-CH-2301202-1.0-09/2023Literatur:¹ Fachinformation Sarclisa®, Stand Juli 2023² Spezialitätenliste des BAG (www.spezialitätenliste.ch)³Martin T et al.: Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: updated results from IKEMA, a randomized Phase 3 study. Blood Cancer J 2023; 13(1): 72⁴Lin P et al.: Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol 2004; 121(4): 482-8⁵ Angelopoulou MK et al.: The splenic form of mantle cell lymphoma. Eur J Haematol 2002; 68(1): 12-21⁶Schwonzen M et al.: Immunophenotyping of low-grade B-cell lymphoma in blood and bone marrow: poor correlation between immunophenotype and cytological/histological classification. Br J Haematol 1993; 83(2): 232-9⁷Keyhani A et al.: Increased CD38 expression is associated with favorable prognosis in adult acute leukemia. Leuk Res 2000; 24(2): 153-9⁸Domingo-Domènech E et al.: CD38 expression in B-chronic lymphocytic leukemia: association with clinical presentation and outcome in 155 patients. Haematologica 2002; 87(10): 1021-7⁹ Van de Donk N et al.: CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. Blood 2018; 131(1): 13-29¹⁰Jiang H et al.: SAR650984 directly induces multiple myeloma cell death via lysosomal-associated and apoptotic pathways, which is further enhanced by pomalidomide. Leukemia 2016; 30(2): 399-408¹¹Moreau P et al.: Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2021; 397(10292): 2361-71XXX. Univ.-Prof. Dr. XXXXX XXXXXXXXXXX Abteilung für HämatologieUniversitätsklinik für Innere Medizin, XXXXXXX. Univ.-Prof. Dr. XXXXX XXXXXXXXXXX Abteilung für HämatologieUniversitätsklinik für Innere Medizin, XXXXXXX. Univ.-Prof. Dr. XXXXX XXXXXXXXXXX Abteilung für HämatologieUniversitätsklinik für Innere Medizin, XXXXXXX. Univ.-Prof. Dr. XXXXX XXXXXXXXXXX Abteilung für HämatologieUniversitätsklinik für Innere Medizin, XXXXÜbertitel – Tumorarten neigen verstärkt dazuTitel – Zulassungserweiterung beim multiplen MyelomVorspann – Antikörper Denosumab wird in der Dosierung von 120mg s.c. (XGEVA®) eingesetzt zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen infolge von Knochenmetastasen bei soliden Tumoren. Er hat nun aufgrund positiver Studiendaten die Zulassungserweiterung beim multiplen Myelom (MM) erhalten.Manche Tumorarten neigen verstärkt dazu, Knochenmetastasen zu bilden, zum Beispiel Mamma-, Prostata- und Bronchialkarzinome.¹ Aber auch das multiple Myelom (MM) geht mit Knochenläsionen einher. Myelomzellen regen durch die Produktion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren die Überexpression von RANKL durch die Osteoblasten an, was wiederum die Osteoklastenaktivität fördert. Rund 80% der MM-Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose osteolytische Veränderungen auf.² Denosumab bindet RANKL und beugt so nicht nur dem Abbau von Knochenmasse vor, sondern kann auch die RANKL-vermittelte Aktivierung ruhender Myelomzellen unterbinden.Denosumab früh und dauerhaft einsetzenIn den ESMO-Leitlinien zur Knochengesundheit von Tumorpatienten wird neben den Bisphosphonaten Denosumab zur Prävention von skelettbezogenen Ereignissen (SRE) empfohlen. Die Therapie sollte einsetzen, sobald Metastasen diagnostiziert werden, und ohne Unterbrechung während des gesamten Krankheitsverlaufs fortgesetzt werden.1 In einem direkten Vergleich bewies Denosumab 120mg seine Nichtunterlegenheit gegenüber Zoledronsäure 4mg.4 An der Studie nahmen mehr als 1700 Patienten mit neu diagnostiziertem symptomatischem MM teil. Bei allen musste radiologisch mindestens eine lytische Knochenläsion nachgewiesen worden sein. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten des ersten skelettbezogenen Events (SRE). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Zeit bis zum ersten sowie bis zu weiteren SRE, Gesamtüberleben und Verträglichkeit. Hinsichtlich des primären Endpunkts gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen, was die Nichtunterlegenheit von Denosumab gegenüber Zoledronsäure belegte. Der explorative Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) war jedoch in der Denosumab-Gruppe länger (46 vs. 35 Monate, p=0,036).4 Dieses für die Patienten so wichtige Resultat weist zudem darauf hin, dass die RANKL-Inhibition das Fortschreiten des MM direkt beeinflusst.4, 5Keine Dosisreduktion bei eingeschränkter NierenfunktionHinsichtlich der Auswirkungen auf die Nierenfunktion war Denosumab gegenüber Zoledronsäure im Vorteil (10% vs. 17%, p<0,001). Daher ist XGEVA® auch für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen des Kiefers (ONJ), zu der es bei antiresorptiven und antiangiogenetischen Therapien kommen kann. Geeignete Massnahmen, zum Beispiel Zahnsanierung vor sowie sorgfältige Mundhygiene während der Therapie, können das Entstehen einer ONJ jedoch vermeiden. Ist es bereits zu einer ONJ gekommen, reicht in der Regel eine konservative Behandlung mit Fällen ist ein chirurgisches Debridement nötig.7 Literatur:¹Coleman R et al.: Ann Oncol 2014; 25: iii124-iii137² Terpos E et al.: J Clin Oncol 2013; 31: 2347-57³ Lawson MA et al.: Nat Commun 2015; 6: 8983⁴ Raje N et al.: Lancet Oncol 2018; 19: 370-81⁵ Yaccoby S et al.: Br J Haematol 2002; 116: 278-90⁶ Fachinformation XGEVA®, Juni 20187

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Dr. med. Adrian SchmidtKlinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, Stadtspital Triemli ZürichDr. med. Veronika BallovaZentrum für Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital BadenDr. med. Jonathan BlochCentre d‘oncologie – hématologie,Hôpital de Nyon Isa-Kd Kd

HR: 0,58 (95,4% CI: 0,42–0,79)

Zeit (Monate)

Progressionsfreies Überleben

Kd: mPFS: 19,2 Monate

Isa-Kd: mPFS: 35,7 Monate