Adipositas: Risikofaktor für Herzinsuffizienz und andere kardiale Erkrankungen
Nach der Lektüre dieses DFP-Literaturstudiumswissen Sie, dass Adipositas bzw. Übergewicht ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist, insbesondere auch der Herzinsuffizienz. Sie lernen die 4 Säulen der Therapie der Herzinsuffizienz mittels ACE-Inhibitor, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, Betablocker, Mineralokortikoid-Rezeptor-Blocker und SGLT2-Inhibitor. Im Detail wird die Therapie der Herzinsuffizienz mittels SGLT2-Inhibitor über das ganze Spektrum der Auswurffraktion besprochen.
Primäre Zielgruppen: Ärztinnenund Ärzte für Allgemeinmedizin/Innere Medizin
Prim. Univ.-Prof. Dr. Bernhard LudvikPrim. Univ.-Prof. Dr.Martin ClodiOÄ Priv.-Doz. Dr. Johanna BrixEine Gewichtsreduktion von 15% kann bei noch nicht zu lange bestehendem Typ-2-Diabetes eine Remission bewirken.Abb. 2:EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved: kombinierter primärer Endpunkt: KVTod oder Hospitalisierung aufgrund einer HI (mod. nach Packer M et al. 2020, Packer M et al. 2021, Anker S et al. 2021, Butler J et al. 2022) [25, 26, 27, 28]Die Prognose von HFpEF- und HFrEF-Patienten mit HI-Symptomen unterscheidet sich nicht wesentlich. Überlegen Sie:Für welche Substanzen wurde in der Therapie der Herzinsuffizienz über den gesamten Bereichder linksventrikulären Auswurffraktion ein Benefit gezeigt?Self CheckÜberlegen Sie:Welche Substanzgruppen werden laut Guidelines für die Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion empfohlen?Self CheckAdipositas ist ein Risikofaktor für zahlreiche Erkrankungen und mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert. Die Diagnose erfolgt durch Berechnung des Body-Mass-Index (BMI).Der BMI korreliert mit der Mortalität und zeigt grafisch eine „J-shaped curve“. Ein BMI zwischen 20 und 25kg/m2 hat sich als optimal erwiesen, bei niedrigerem und höherem BMI ist die Mortalität erhöht. Für Personen unter 50 Jahren dürfte ein BMI im unteren Bereich des Normalgewichts günstiger sein.[1] Menschen mit einem BMI von 25 bis <30kg/m2 werden als übergewichtig eingestuft, bei einem BMI ≥30kg/m2 als adipös. Eine weltweite Studie aus dem Jahr 2017 brachte vier Millionen Todesfälle in Zusammenhang mit einem erhöhten BMI, 40% davon betrafen Personen mit Übergewicht.[2] Adipositas, aber auch die dadurch bedingte kardiovaskuläre Morbidität reduzieren die Zahl der in Gesundheit verbrachten Jahredeutlich.
Gewichtsreduktion vorteilhaft
Adipositas ist mit Begleiterkrankungen assoziiert, wie metabolischen Komplikationen, kardiovaskulären, respiratorischen, gastrointestinalen sowie urogenitalen Erkrankungen, Karzinomen, Erkrankungen des Bewegungsapparates, sowie mit psychologischen und sozialen Konsequenzen. Die metabolischen Komplikationen Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, metabolisches Syndrom, Hyperurikämie, Gicht und „Lowgrade“-Inflammation sind die bekanntesten. Eine Gewichtsreduktion kann zu einer Besserung dieser Erkrankungen führen. So wurde gezeigt, dass bei einem noch nicht zu lange bestehenden Typ-2-Diabetes durch eine Gewichtsreduktion von 15% mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Remission erreicht werden kann. Hintergrund dafür ist, dass es durch die Reduktion des Fettgehalts von Leber und Pankreas zu einer Abnahme der hepatischen Insulinresistenz und gleichzeitig zu einer Verbesserung der Insulinsekretion kommt.[3] Ein erhöhter BMI ist auch mit dem Risiko assoziiert, eine Hypertonie zu entwickeln. Auch dieses Risiko kann durch eine Gewichtsabnahme reduziert werden.[4,5] Gewichtsreduktion erfolgt durch Lebensstilmaßnahmen (kalorienreduzierte Ernährung und körperliche Aktivität) und kann durch medizinische Maßnahmen wie metabolische Chirurgie oder Inkretin-basierte Therapien unterstützt werden.
Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
Adipositas steigert das kardiovaskuläre Risiko. Ein höherer BMI korreliert mit größerer Plaquebelastung, größeren Plaquebereichen und häufigerer Plaqueruptur,[6] einer größeren Anzahl betroffener Arterien[7] sowie einer Progression der Atherosklerose trotz Statintherapie.[8] Übergewicht und Adipositas sind Risikofaktoren für Vorhofflimmern (VHF) und andere Arrhythmien. Jede Erhöhung des BMI um 5 Einheiten ist assoziiert mit einem um 16% höheren Risiko für einen plötzlichen Herztod,[9] mit einem um 29% höheren Risiko für das Auftreten von VHF sowie mit einem Anstieg des postoperativen VHF um 10% und des VHF nach der Ablation um 13%.[10,11]
Übergewicht und Diabetes begünstigen Herzinsuffizienz (HI)
Adipositas begünstigt auch die Fettakkumulation im Myokard, was zu Fibrose und in der weiteren Folge zur Entwicklung einer ventrikulären Dysfunktion und einer HI mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) führen kann. In der Framingham-Heart-Studie stieg die HI-Inzidenz bei Männern um 5% und bei Frauen um 7% pro Einheit BMI-Anstieg nach Adjustierung hinsichtlich anderer Risikofaktoren.[12]
Diabetes mellitus und Übergewicht sind die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer HI. Ab einem BMI von 30kg/m2 und einem HbA1c von ca. 7,5% steigt das Risiko steil an. Bei Personen mit Adipositas und schlechter glykämischer Kontrolle ist das Risiko um den Faktor sieben erhöht.[13] Eine schwedische Kohortenstudie mit mehr als 200000 Probanden weist den BMI, gefolgt von HbA1c und Bewegungsmangel, als wichtigsten Risikofaktor für HI aus. Die Hypertonie spielt in dieser Studie nur eine untergeordnete Rolle.[14]
Die HFpEF stellt bei Patienten mit Diabetes häufiger ein Problem dar als die HI mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (HFrEF).[15] Epidemiologische Daten zeigen einen Rückgang der HFrEF bei gleichzeitiger Zunahme der HFpEF.[16] Faktoren, die die Entwicklung einer HI begünstigen, dürften bei Menschen mit Adipositas und in Zusammenhang mit Diabetes vor allem die systemische Inflammation, aber auch Mikroangiopathie und endotheliale Dysfunktion sein. Bei Menschen mit Übergewicht kommen ein erhöhtes Blutvolumen und damit ein erhöhtes linksventrikuläres Schlagvolumen hinzu.[17] Ein direkter kardiotoxischer Effekt von Glukose wurde im Tiermodell gezeigt.[18] Übergewicht und Diabetes begünstigen die Entwicklung einer koronaren mikrovaskulären Erkrankung (CMVD), die ihrerseits zur Entstehung einer HI beiträgt.[19]
Keine bessere Prognose bei HFpEF
Hinsichtlich der Prognose unterscheiden sich HFpEF und HFrEF nicht. Eine weitgehend normale linksventrikuläre Auswurffraktion ist bei Patienten mit HI-Symptomen kein Grund zur Entwarnung.[20] Die linksventrikuläre Auswurffraktion ist als Kontinuum zu sehen, wobei vor einigen Jahren zwischen der HFrEF und der HFpEF zusätzlich die Kategorie einer HI mit leicht reduzierter Auswurffraktion (40 bis 50%) eingeführt und als „heart failure with mildly reduced ejection fraction“ (HFmrEF) bezeichnet wurde. Die Diagnostik orientiert sich laut aktueller Leitlinie der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) nicht an einem einzelnen Parameter, sondern am klinischen Gesamtbild mit den Kardinalsymptomen Atemnot, Knöchelschwellungen und Müdigkeit. Sind eines oder mehrere dieser Zeichen vorhanden, werden im nächsten Schritt die natriuretischen Peptide BNP oder NT-proBNP bestimmt, wobei die Grenzwerte bei 35pg/ml für BNP bzw. 125pg/ml für NT-proBNP liegen. Werden diese überschritten, ist die Echokardiografie der nächste diagnostische Schritt, um die Diagnose allenfalls zu bestätigen.[21]
Die Leitlinie listet mögliche Ursachen der HI auf, wobei Übergewicht, Adipositas und Diabetes keine Erwähnung finden. Dies ist bemerkenswert, da Studiendaten zeigen, dass bei fast allen Patienten mit HI eine Störung des Glukosestoffwechsels vorliegt. Bei 50% handelt es sich um einen manifesten, bekannten oder um einen noch nicht diagnostizierten Diabetes, bei weiteren mehr als 40% um eine gestörte Glukosetoleranz oder Insulinresistenz. Patienten mit HI können daher fast ausnahmslos als stoffwechselkrank betrachtet werden (Abb. 1).[22]
Aktuelle Herzinsuffizienztherapie
Die Therapie der HFrEF besteht aus vier Säulen: ACE-Inhibitor (ACE-I) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB), Betablocker, Mineralokortikoid-Rezeptor-Blocker (MRA) und SGLT2-Inhibitor (SGLT2-I). Eine wirksamere Alternative zum ACE-I oder ARB stellt der ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) Sacubitril-Valsartan dar. Für alle diese Substanzgruppen konnten signifikante Überlebensvorteile von bis zu 30% gezeigt werden. Leider zeigen Daten, dass die empfohlenen Dosierungen dieser Medikamente in der Praxis meist nicht erreicht bzw. nicht eingehalten werden.[23] Sacubitril-Valsartan zeigte im direkten Vergleich eine Mortalitätsreduktion von 20% über den Effekt des ACE-I Enalapril hinaus.[24]
Für SGLT2-I konnte bei HFrEF eine Reduktion von Mortalität oderHospitalisierung wegen HI nachgewiesen werden. So wurde mit dem SGLT2-I Empagliflozin in der Studie EMPEROR-Reduced in einem Kollektiv von Patienten mit HI mit oder ohne Diabetes eine Risikoreduktion um 25% im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt aus Tod oderHospitalisierung wegen HI erreicht. Patienten profitierten dabei unabhängig davon, ob ein Diabetes vorlag (Abb. 2).[25, 26]
SGLT2-I einzige wirksame Substanzgruppe bei HFpEF
Anders war die Situation bei HFpEF. Bei dieser bestand das Management lange Zeit nur in der symptomatischen Therapie mittels Diuretika und Behandlung der Begleiterkrankungen. Die Situation veränderte sich mit der Studie EMPEROR-Preserved, in der der SGLT2-I Empagliflozin in einer Population von HFpEF-Patienten mit oder ohne Diabetes den kombinierten Endpunkt aus Tod oderHospitalisierung wegen HI um 21% reduzierte. Der Vorteil für Empagliflozin im Vergleich zu Placebo war bereits ab Tag 18 signifikant (Abb. 2).[27, 28]
Die Effekte in den Studien EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved sind in etwa vergleichbar, wobei die Verbesserung der HI-Symptomatik, quantifiziert durch die NYHA-Klasse, in EMPEROR-Preserved sogar deutlicher ausfiel. In beiden Studien war die Wirkung von Empagliflozin über alle Subgruppen hinweg konsistent. Patienten profitierten unabhängig von einer Diabetesdiagnose, einer chronischen Nierenerkrankung, dem Geschlecht und der Hintergrundtherapie (ARNI, MRA).[29, 30]
Eine Metaanalyse von fünf großen, placebokontrollierten Studien mit SGLT2-I zur HI, darunter EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved sowie DAPA-HF und DELIVER mit dem SGLT2-I Dapagliflozin, ergab eine signifikante Reduktion der KV Mortalität um 13%, und dies sowohl bei Patienten mit als auch solchen ohne T2D.[31]
Allerdings wird die leitliniengerechte Therapie der HI nicht bei allen Patienten initiiert. Gründe für die Spitalsentlassung von HI-Patienten ohne ACE-I oder ARB sind in erster Linie Hypotonie oder eine Verschlechterung der Nierenfunktion.[32]
Gut zu wissen ist, dass der systolische Blutdruck zu Therapiebeginn keinen Einfluss auf die Wirkung von Empagliflozin und somit auf die Verringerung des Risikos fürHI-Ereignisseoder renaleEndpunktehat. Bei der Behandlung mit Empagliflozin gab es bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck <110 mmHg zudem auch keine erhöhte Rate an symptomatischen Hypotonien.[33]◼
Abteilung für Innere Medizin
Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Linz
Zusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lerninhalte
XXXXXXX ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung des Menschen. Erhöhtes Risiko für Eisenmangel besteht vor allem in der Schwangerschaft, bei Tumorerkrankungen und chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, bei akutem Blutverlust sowie bei ernährungsbedingt oder malabsorptiv reduzierter Eisenaufnahme.
Für die Diagnostik entscheidend sind Hämoglobinwert (Frauen: 12-15 g/dl, Männer: 14–17 g/dl), Ferritin (30-400 µg/l) und Transferrinsättigung (16–45 %).
Die Therapie der Eisenmangelanämie umfasst die Beseitigung der Ursachen und die orale oder intravenöse Eisensubstitution, abhängig von Schweregerad des Eisenmangels und der individuellen Verträglichkeit.
Klinische Relevanz:
XXX Zellen des Körpers benötigen Eisen. Eisenmangel kann alle Systeme des Körpers betreffen. Bei Säuglingen und Kleinkindern kann ein schwerer chronischer Eisenmangel teils irreversible Wachstumsstörungen, neurologische und kognitive Defizite verursachen. Eine schwere Eisenmangelanämie der Schwangeren führt zu vermehrten Fehl- und Frühgeburten, fetalen Entwicklungsstörungen und einem erhöhten Risiko für mütterliche Infektionen.
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Die Autorin empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text und in der Literaturliste markiert mit **).
[2•] XXXX J et al.: Onkopedia-Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie; Stand 2018Teil der onkopedia-Leitliniensammlung der Hämatologisch-onkologischen Fachgesellschaften Österreichs, Deutschlands und der Schweiz. Transparent erstellte, praxisorientierte Empfehlungen in deutscher Sprache[3••] XXXXXX W et al.: S1-Leitlinie 025-021: Eisenmangelanämie; Stand: 01/2016Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ist ein Zusammenschluss von rund 180 medizinischen Fachorganisationen in Deutschland. S1-Leitlinien werden von von repräsentativ zusammengesetzten Expertengruppen erarbeitet und von den involvierten Fachgesellschaften autorisiert.KV Tod oder Hospitalisierung aufgrund einer HI EMPEROR-Reduced, LVEF ≤40%
Zusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lehrinhalte
Übergewicht und Adipositas sind mit erhöhter Morbidität und Mortalität assoziiert. Eine Gewichtsreduktion führt bei vielen mit Adipositas assoziierten Erkrankungen zu einer Besserung bis hin zur Remission. Diabetes mellitus und Übergewicht sind die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (HI). Ab einem BMI von 30kg/m2 und einem HbA1c von ca. 7,5% steigt das Risiko steil an. HI mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (HFpEF) ist bei Patienten mit Diabetes ein häufigeres Problem als HI mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (HFrEF). Für ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker, Betablocker, Mineralokortikoid-Rezeptor-Blocker und SGLT2-Inhibitoren sowie für den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubitril-Valsartan konnten bei HFrEF signifikante Überlebensvorteile gezeigt werden. In der Studie EMPEROR-Preserved gelang dem SGLT2-Inhibitor Empagliflozin erstmals bei HFpEF-Patienten mit oder ohne Diabetes die Reduktion des kombinierten Endpunkts aus Tod oder Hospitalisierung wegen HI in klinisch signifikantem Ausmaß.
Klinische Relevanz
Adipositas ist mit einer Vielzahl von Erkrankungen wie Atherosklerose, Arrhythmien und Herzinsuffizienz assoziiert. Insbesondere tritt Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (HFpEF) Adipositas-assoziiert auf. Die einzige Substanzgruppe, für die bislang bei HFpEF eine klinisch relevante Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte, sind die SGLT-2-Inhibitoren. Diese finden im Management des Typ-2-Diabetes Anwendung,und da Störungen des Glukosestoffwechsels bei Herzinsuffizienzpatienten eher die Regel als die Ausnahme sind, ergeben sich im klinischen Alltag sinnvolle Synergien.
Seite 6XXXXX Symptome: auffällige Blässe, ständige Müdigkeit, Kon-zentrationsschwäche, häufige Infektionen, Rhagaden in den MundwinkelnSeite 7XXXXX der Patientin: 842-1.288 mg(Hb-Referenzbereich: 12-15 g/d,62x(12-9,7)x2,4+500=842,24;62x(15-9,7)x2,4+500=1288,64)Self Check AUFLÖSUNGKV Tod oder Hospitalisierung aufgrund einer HI EMPEROR-Preserved, LVEF >40%
40
30
20
10
0
Geschätzte kumulative Inzidenz (%)
RRR 25%
HR: 0,75
(95% CI: 0,65–0,86)
p<0,001
Placebo
+ HI-Standardtherapie
Empagliflozin
+ HI-Standardtherapie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Monate nach Randomisierung
25
20
15
10
5
0
Geschätzte kumulative Inzidenz (%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Monate nach Randomisierung
Signifikanter Vorteil für
Empagliflozin ab Tag 18*,28
Empagliflozin
+ symptomatische HI-Therapie
Placebo
+ symptomatische HI-Therapie
RRR 21%
HR: 0,79
(95% CI: 0,69–0,90) p<0,001
*an Tag 18: HR: 0,41 (95% CI: 0,17–0,99), p=0,0476
Abkürzungen: KV = kardiovaskulär, HI = Herzinsuffizienz, LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, RRR = relative Risikoreduktion
2% ohne Glukose-stoffwechselstörung
bei 23%
Insulinresistenz
bei 25%
gestörte
Glukosetoleranz
bei 25%
Diabetes
neu diagnostiziert
bei 25%
Diabetes
vorbekannt
bei 98%
Glukosestoffwechselstörung
Abb. 1:Es gibt keine Herzinsuffizienz ohne Glukosestoffwechselstörung (nach Clodi M et al. 2009) [22]Signifikanter Vorteil für Empagliflozin erstmals an Tag 12, anhaltend ab Tag 3426