Risiko- und Mortalitätsreduktion durch Lipidsenkung
Nach der Lektüre dieses Kapitels der CME-Fortbildung kennen Sie die Bedeutung der Atherosklerose für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, verstehen den Zusammenhang zwischen derSenkung des LDL-Cholesterins und der Reduktion des kardiovaskulären Risikos und können die verfügbaren lipidsenkenden Therapieoptionen hinsichtlich ihrer Risikoreduktion einordnen.
Dr. med. Ursula KassnerDie Progression atherosklerotischer Plaques scheint der entscheidende Schritt von der subklinischen Atherosklerose hin zur Plaque-Ruptur und damit zu akuten Ereignissen zu sein.Allein das Ausmass der LDL-C-Senkung ist massgeblich für die Risikoreduktion – unabhängig davon, auf welche Weise sie erreicht wurde.5-Jahres-Rate kardiovaskulärer Ereignisse (%)
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Seite 19, obenDas Ausmass der absoluten LDL-C-Reduktion und das Ausgangslipidprofil.Seite 19, untenEs sinkt um 22% je mmol/l LDL-C-Reduktion. [20]Seite 22In klinischen Endpunktstudien betrug die zusätzliche Reduktion des relativen Risikos für MACE unter einer PCSK9-Antikörper-Therapie versus Placebo etwa 15%.Self-Check-AUFLÖSUNGZusammenfassung der in diesem med·Diplom vermittelten Lerninhalte
XXXXXXX ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung des Menschen. Erhöhtes Risiko für Eisenmangel besteht vor allem in der Schwangerschaft, bei Tumorerkrankungen und chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, bei akutem Blutverlust sowie bei ernährungsbedingt oder malabsorptiv reduzierter Eisenaufnahme.
Für die Diagnostik entscheidend sind Hämoglobinwert (Frauen: 12-15 g/dl, Männer: 14–17 g/dl), Ferritin (30-400 µg/l) und Transferrinsättigung (16–45 %).
Die Therapie der Eisenmangelanämie umfasst die Beseitigung der Ursachen und die orale oder intravenöse Eisensubstitution, abhängig von Schweregerad des Eisenmangels und der individuellen Verträglichkeit.
Klinische Relevanz:
XXX Zellen des Körpers benötigen Eisen. Eisenmangel kann alle Systeme des Körpers betreffen. Bei Säuglingen und Kleinkindern kann ein schwerer chronischer Eisenmangel teils irreversible Wachstumsstörungen, neurologische und kognitive Defizite verursachen. Eine schwere Eisenmangelanämie der Schwangeren führt zu vermehrten Fehl- und Frühgeburten, fetalen Entwicklungsstörungen und einem erhöhten Risiko für mütterliche Infektionen.
Die Autorin empfiehlt folgende Referenzen als wissenschaftlich und/oder praktisch besonders relevant (im Text und in der Literaturliste markiert mit **).
[2•] XXXX J et al.: Onkopedia-Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie; Stand 2018Teil der onkopedia-Leitliniensammlung der Hämatologisch-onkologischen Fachgesellschaften Österreichs, Deutschlands und der Schweiz. Transparent erstellte, praxisorientierte Empfehlungen in deutscher Sprache[3••] XXXXXX W et al.: S1-Leitlinie 025-021: Eisenmangelanämie; Stand: 01/2016Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ist ein Zusammenschluss von rund 180 medizinischen Fachorganisationen in Deutschland. S1-Leitlinien werden von von repräsentativ zusammengesetzten Expertengruppen erarbeitet und von den involvierten Fachgesellschaften autorisiert.Weitere Artikel und Videos zu diesem Thema:
ALLGEMEINE+Die neue Plattform für Ärztinnen und Ärzte für Allgemeinmedizin„XXXXXX kann man nicht ausschlafen“Videoaufzeichnung des Vortrags von Dr. Katja Varga im Rahmen der Fortbildungsreihe „Allgemeine+ Frühlingsquartett 2019“0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
1. Hintergrund
Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) führen die letztverfügbare Liste der zehn weltweit häufigsten Todesursachen der Weltgesundheitsorganisation aus dem Jahr 2019 an: Die koronare Herzkrankheit (KHK) nimmt dabei als Verursacherin von 16% aller Todesfälle Platz 1 ein – gefolgt vom Schlaganfall, der 11% aller Todesfälle verursachte.[1] In den USA forderten Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Jahr 2020 mehr Menschenleben als Krebs und chronische Atemwegserkrankungen zusammen.[2] Ein ähnliches Bild zeigen die jüngsten Todesursachenstatistiken aus den deutschsprachigen Ländern:
In Deutschland nehmen CVD mit 338001 Verstorbenen und 34% im Jahr 2020 den ersten Platz bei den Todesursachen ein – gefolgt von onkologischen Erkrankungen mit 231271 Todesfällen (23,5%). [3]
In Österreich waren Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit 34,6% (31304 Todesfälle) im Jahr 2021 die häufigste Todesursache vor den Krebserkrankungen mit rund 23%. [4]
In der Schweiz führten kardiovaskuläre Erkrankungen die Todesursachenstatistik des Jahres 2019 an: 29,4% (19901) aller Todesfälle gingen darauf zurück. Onkologische Erkrankungen waren mit 25,4% die zweithäufigste Todesursache. [5]
2. Rolle der Atherosklerose für das kardiovaskuläre Risiko und die Gesamtmortalität
Bei den Herz-Kreislauf-bedingten Todesfällen spielen Ereignisse aufgrund von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (ASCVD) eine massgebliche ursächliche Rolle. [1–5] Dazu zählen unter anderem der Myokardinfarkt (MI), die stabile oder instabile Angina pectoris, die koronare oder eine andere arterielle Revaskularisation, der Schlaganfall, die transitorische ischämische Attacke (TIA) oder die periphere Arterienerkrankung einschliesslich Aortenaneurysma. [6] Bei der Atherosklerose kommt es zu einer fortschreitenden Akkumulation von lipidhaltigem und fibrösem Material in der Intima der Arterien, die schliesslich zur Bildung atherosklerotischer Plaques führt.[7] Ein kardiovaskuläres (CV) Ereignis kann durch eine Plaque-Ruptur oder -erosion ausgelöst werden, wobei eine Plaque-Ruptur häufiger auftritt. Entscheidend für das Auftreten einer Plaque-Ruptur und ein nachfolgendes akutes Ereignis ist die rasche Progression der atherosklerotischen Plaques.
So zeigen angiografische Daten aus dem unmittelbaren Zeitraum vor einem MI, dass sich nichtobstruktive Läsionen progressiv vergrösserten, bevor das akute Ereignis eintrat. Dagegen führen atherosklerotische Plaques, die sich im Zeitverlauf nicht vergrössern, selten zu kardiovaskulären Ereignissen. Nach diesen Beobachtungen scheint die Plaque-Progression der entscheidende Schritt von der subklinischen Atherosklerose hin zur Plaque-Ruptur und damit zu akuten Ereignissen zu sein. [8]
Die ESC/EAS-Leitlinie zum Management von Dyslipidämien aus dem Jahr 2019 (Dyslipidämieleitlinie) teilt Patienten in unterschiedliche Risikokategorien ein und gibt Zielwerte für das LDL-Cholesterin (LDL-C) vor (Tab. 1).[10]
3. Zusammenhang zwischen LDL-C-Senkung und Reduktion des kardiovaskulären Risikos
Eine hohe Konzentration desLDL-C und anderer Apolipoprotein-B(ApoB)-haltiger Lipoproteine (zum Beispiel Chylomikronen, Lipoproteine sehr geringer Dichte [Very Low Density Lipoprotein, VLDL] und Intermediate-Density-Lipoproteine [IDL]) gehört zu den wesentlichen Faktoren für ein hohes CV Risiko.[11] Eine entscheidende modifizierbare Stellgrösse für die CV Risikoreduktion ist daher die Senkung des LDL-C-Spiegels. Daten aus randomisierten kontrollierten Studien und Metaanalysen zeigen, dass dabei allein das Ausmass der LDL-C-Senkung massgeblich für die Risikoreduktion ist – unabhängig davon, auf welche Weise, mit welchem Wirkprinzip sie erreicht wurde. [10,12–15] Dabei besteht zwischen dem Risiko für CV Ereignisse und dem LDL-C-Wert eine log-lineare Assoziation, wie z.B. die Ergebnisse aus randomisierten Studien zum Vergleich von Statinen mit Placebo belegen (Abb. 1). In Hochrisikosubgruppen amplifiziert sich dieses LDL-C-assoziierte Risiko im Vergleich zu Patienten mit einem geringeren Risiko.[16] Daher ist umgekehrt eine rasche und starke LDL-C-Reduktion bei Hochrisikopatienten beispielsweise nach einem MI wichtig, um weitere schwerwiegende unerwünschte CV Ereignisse («major adverse cardiovascular events»; MACE) zu verhindern, was z.B. die Ergebnisse der schwedischen SWEDEHEART-Kohortenstudie bestätigen. Sie verglich die LDL-C-Werte von über 40600 Patienten zum Zeitpunkt ihres MI und sechs bis zehn Wochen danach. Die Patienten im Quartil mit der stärksten LDL-C-Reduktion (≥71,5mg/dl; ≥1,85mmol/l) in diesem Beobachtungszeitraum hatten ein geringeres Risiko (Hazard-Ratio) für CV Ereignisse im Vergleich zu jenen im Quartil mit der geringsten LDL-C-Reduktion (<14mg/dl; <0,36mmol/l). Dabei stand auch das Ausmass der LDL-C-Senkung im direkten Zusammenhang mit den Raten für MACE, Gesamtmortalität und schwerwiegenden CV Ereignissen (Abb. 2). Bei den Patienten mit einer LDL-C-Senkung von ≥50% und unter einer Hochdosis-Statintherapie bei der Krankenhausentlassung kam es zu weniger Ereignissen als bei jenen, die mit niedrig dosierten Statinen aus der Klinik entlassen wurden.[17] Neben der absoluten LDL-C-Senkung hängt das Ausmass der Reduktion des CV Risikos auch vom Ausgangslipidprofil ab, wie sich in einer Metaanalyse von 29 Studien zu lipidsenkenden Therapien und mit insgesamt 233027 Patienten herausstellte. Sie untersuchte den Effekt der Lipidsenkung auf die Reduktion der Gesamt- und der CV Mortalität bei unterschiedlichen Ausgangswerten für das Non-HDL-C, das neben dem LDL-C alle weiteren atherogenen Lipoproteine einschliesst. In dieser Metaanalyse war eine lipidsenkende Therapie mit einer Verringerung des Gesamtrisikos und des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert, wenn der Ausgangswert für das Non-HDL-C über 130mg/dl (3,4mmol/l) betrug. [18]
4. Risikoreduktion durch lipidsenkende Therapien
Die erreichbare Reduktion des CV Risikos mit verschiedenen lipidsenkenden Therapien wurde in zahlreichen Endpunktstudien und Metaanalysen quantifiziert. [10]
4.1. Risikoreduktion durch Statine
Statine sind die Standardtherapie zur LDL-C-Senkung und damit zur Reduktion der CV Morbidität und Mortalität. Verschiedene randomisierte kontrollierte Studien und Metaanalysen haben den risikosenkenden Beitrag der einzelnen Statine untersucht:
In der PROVE-IT-Studie wurde die lipidsenkende Therapie mit täglich 80mg Atorvastatin (intensive Therapie) versus täglich 40mg Pravastatin bei insgesamt rund 4100 Patienten mit ACS verglichen. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Tod und MACE. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 24 Monate. Unter der intensiven lipidsenkenden Therapie mit Atorvastatin reduzierte sich die Hazard-Ratio (HR) für MACE oder Tod um 16% (95%KI: 5–26; p=0,005) im Vergleich zur Pravastatin-Gruppe. In beiden Gruppen kam es zu Muskelschmerzen, Myalgien und erhöhten Leberwerten. [19]
Die JUPITER-Studie untersuchte die Wirksamkeit von täglich 20mg Rosuvastatin gegenüber Placebo hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts MI, Schlaganfall, arterielle Revaskularisation, Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris oder CV Tod. In die Studie wurden rund 17800 anscheinend gesunde Erwachsene mit einem LDL-C-Wert von <130mg/dl (<3,4mmol/l) eingeschlossen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,9 Jahren betrug die HR für den primären Endpunkt 0,56 (95%KI: 0,46–0,69; p<0,00001) zugunsten von Rosuvastatin. In der Rosuvastatin-Gruppe kam es nicht zu einem signifikanten Anstieg von Myopathien oder Krebserkrankungen, jedoch zu einer höheren DM-Inzidenz. [20]
In einer ihrer Metaanalysen evaluierte die Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration die Wirksamkeit und Sicherheit einer intensiven LDL-C-Reduktion mit Statinen in 26 randomisierten Studien (darunter auch PROVE-IT und JUPITER) mit insgesamt rund 170000 Patienten. Die Autoren berechneten dabei auch die durchschnittliche Risikoreduktion pro mmol/l (circa 39mg/dl) LDL-C-Senkung. Demnach reduziert sich mit jedem mmol/l LDL-C (39mg/dl) die Rate schwerer CV Ereignisse um 22% (Rate Ratio [RR]: 0,78; 95%KI: 0,76–0,80; p<0,0001). Die Gesamtmortalität sank um 10% pro mmol/l LDL-C-Reduktion (RR: 0,90; 95%KI: 0,87–0,93; p<0,0001). Die Reduktion des Risikos für CV Tod pro mmol/l LDL-C-Senkung betrug 20% (95%KI: 15–25; p<0,0001), jene für nichttödlichen MI 27% (95%KI: 23–30; p<0,0001) und für Schlaganfall 16% (95%KI: 11–21; p<0,0001). Aufgrund dieser Ergebnisse ziehen die Studienautoren den Schluss, dass eine LDL-C-Reduktion um 2–3mmol/l (77 bis 116mg/dl) CV Risiken um 40% bis 50% reduzieren würde. Im Rahmen der Metaanalyse wurde keine erhöhte Inzidenz von Krebserkrankungen oder Krebs-assoziierten Todesfällen unter einer Statintherapie festgestellt. [21] Diese Studienergebnisse bestätigen Rosuvastatin und Atorvastatin als die potentesten Statine. [19–21]
4.2. Risikoreduktion durch Ezetimib
In der Endpunkstudie IMPROVE-IT wurde die zusätzliche Risikoreduktion durch Ezetimib im Rahmen einer lipidsenkenden Kombinationstherapie mit Statinen bei über 18100 Patienten nach einem ACS untersucht. Dabei wurde die Kombination von täglich 10mg Ezetimib und 40mg Simvastatin mit einer Simvastatin-Monotherapie (plus Placebo) verglichen. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus CV Tod, nichttödlichem MI, instabiler Angina pectoris (die eine erneute Hospitalisierung erforderte), koronarer Revaskularisation (≥30 Tage nach Randomisierung) oder nichttödlichem Schlaganfall. Nach sieben Jahren lag die Kaplan-Meier-Ereignisrate in der Ezetimib-Simvastatin-Gruppe bei 32,7% gegenüber 34,7% in der Gruppe mit einer Simvastatin-Monotherapie – ein Unterschied von zwei Prozentpunkten. Die HR betrug 0,936 (95%KI: 0,89–0,99; p=0,016) bezogen auf die Ezetimib-Simvastatin-Kombinationstherapie. Die Rate der Nebenwirkungen bezüglich Muskeln, Gallenblase und Leber war in beiden Gruppen ähnlich.[22] Nach den Empfehlungen der ESC/EAS-Leitlinie soll Ezetimib als Zweitlinientherapeutikum eingesetzt werden. [10]
4.3. Risikoreduktion durch Bempedoinsäure
Zur CV Risikoreduktion unter Bempedoinsäure liegen derzeit noch keine Ergebnisse aus Endpunktstudien vor. In der derzeit laufenden CLEAR-Studie wurden rund 14000 ASCVD-Patienten randomisiert, die entweder täglich 180mg Bempedoinsäure oder Placebo erhalten. Der primäre Endpunkt ist die Zeit bis zum ersten CV Ereignis (CV Tod, nichttödlicher MI, nichttödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisation). Die Studie wird fortgesetzt, bis bei 1620 Patienten der primäre Endpunkt erreicht ist. Die Mindestbehandlungsdauer beträgt 36 Monate bei einer voraussichtlichen medianen Behandlungsdauer von 42 Monaten. [23,24]
4.4. Risikoreduktion durch PCSK9-Inhibitoren
Zur Risikoreduktion mit Inhibitoren des Enzyms Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9) stehen derzeit zwei Antikörper und ein Synthese-Hemmer in der klinischen Praxis zur Verfügung.
4.4.1. Risikoreduktion mit PCSK9-Antikörpern
In zwei grossen Endpunktstudien wurde die Reduktion von CV Risiken unter einer lipidsenkenden Therapie mit den PCSK9-Antikörpern Alirocumab beziehungsweise Evolocumab untersucht.
Der kombinierte primäre Wirksamkeitsendpunkt in der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie zuAlirocumab war die Zeit bis zum Auftreten eines der vier MACE: Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit (KHK) oder nichttödlicher MI oder ischämischer Schlaganfall (tödlich oder nichttödlich) oder instabile Angina pectoris mit Hospitalisierung. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte unter anderem die Gesamtmortalität. Dazu wurden insgesamt 18924 Patienten nach einem ACS in die Studie eingeschlossen. Wie Abbildung 3 zeigt, verminderte sich in einem Zeitraum von 48 Monaten das relative Risiko für das Auftreten von MACE in der Alirocumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant um 15% (HR: 0,85; 95%KI: 0,78–0,93; p<0,001). Die Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeit, nach vier Jahren ein MACE zu erleiden, betrug 12,5% in der Alirocumab-Gruppe und 14,5% in der Placebo-Gruppe. Die «number needed to treat» (NNT), um ein MACE zu verhindern, betrug 16 bei Patienten mit einem LDL-C-Ausgangswert von 100mg/dl (2,6mmol/l) und 49 für die gesamte Studienpopulation (Zeitpunkt 48 Monate).[25] Zudem wurde nach hierarchischer Testung eine nominal statistisch signifikante Reduktion der Gesamtmortalität von 15% beobachtet (HR: 0,85; 95%KI: 0,73–0,98; p=0,03) mit einer NNT für alle Patienten von 87 (Zeitpunkt vier Jahre) (Abb. 4).[26] Noch deutlicher profitierten Patienten von der Alirocumab-Therapie, deren initialer LDL-C-Wert ≥100mg/dl (≥2,6mmol/l) betrug. Bei ihnen reduzierte sich das relative MACE-Risiko unter Alirocumab im Vergleich zu Placebo um 24% und die Gesamtmortalität um 29% (Post-hoc-Analyse). Die NNT für MACE betrug 16 und jene für die Gesamtmortalität 26 (Zeitpunkt vier Jahre). [25,26] Alirocumab reduzierte das Risiko für einen Schlaganfall (HR: 0,72 [95%KI: 0,57–0,91]) und für einen ischämischen Schlaganfall (HR: 0,73 [95%KI: 0,57–0,93]), ohne dass das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall zunahm (HR: 0,83 [95%KI: 0,42–1,65]). [27] Dabei wiesen die Patienten unter Alirocumab ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf, das mit jenem in der Placebo-Gruppe vergleichbar war – mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle. [25]
Im Rahmen der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie wurden zudem verschiedene Subgruppen mit Hochrisikopatienten beobachtet – darunter Patienten mit polyvaskulärer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) mit einem (koronar, ohne klinische PAVK oder zerebrovaskuläre Erkrankungen [ZVE]), zwei (koronar und peripher oder koronar und zerebrovaskulär) oder drei betroffenen Gefässbetten (koronar und peripher und zerebrovaskulär). Dabei stellte sich heraus, dass mit der Anzahl betroffener Gefässkategorien das kardiovaskuläre Risiko steigt und dass die Reduktion des absoluten Risikos für MACE unter Alirocumab versus Placebo umso grösser war, je mehr Gefässkategorien involviert waren. Bei drei Gefässbetten betrug die Reduktion des absoluten Risikos 13,0% (95%KI: –2,0 bis 28,0; p-Wert für Interaktion: 0,0006). [28]
In einer anderen Subgruppenanalyse der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie wurden Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion verglichen. In der Alirocumab-Gruppe war bei einer eGFR ≥60ml/min/1,73m2 die Rate der MACE-Ereignisse (primärer Endpunkt) und Todesfälle geringer als in der Placebo-Gruppe. [29] Eine weitere untersuchte Hochrisikogruppe waren ACS-Patienten mit einem aortokoronaren Venen-Bypass (ACVB). Dazu wurden drei Subgruppen innerhalb der ODYSSEY-OUTCOMES-Gesamtpopulation definiert: ohne ACVB, mit ACVB nach dem Index-ACS, jedoch vor dem Studieneinschluss (Randomisierung) und mit ACVB vor dem Index-ACS. Die Reduktion des absoluten Risikos für ein MACE-Ereignis unter Alirocumab im Vergleich zu Placebo war in der Subgruppe mit einem ACVB vor dem Index-ACS am stärksten: –6,4% (95%KI: 0,9–12,0; p-Wert für Interaktion: 0,0007). [30]
In einer weiteren Analyse der ODYSSEY-OUTCOMES-Daten stand das Lebensalter im Mittelpunkt. Die Reduktion des relativen Risikos für MACE und die Gesamtmortalität waren konsistent für Patienten ≥65 versus <65 Jahren. Mit zunehmendem Alter erhöhte sich das Risiko für MACE, aber auch die Reduktion des absoluten Risikos für MACE unter Alirocumab. Hinsichtlich des Sicherheitsprofils gab es bei älteren Patienten keine Unterschiede zwischen Alirocumab und Placebo. [31]
In der FOURIER-Studie zu Evolocumab wurden insgesamt 27564 Patienten randomisiert, die eine ASCVD und einen LDL-C-Wert >70mg/dl (>1,8 mmol/l) aufwiesen und eine Statintherapie erhielten. Als kombinierter primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde das Auftreten eines der folgenden MACE beobachtet: CV Tod, MI, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder einer koronaren Revaskularisation. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Auftreten eines der drei Ereignisse: CV Tod, MI oder Schlaganfall. Nach 48 Wochen Beobachtungszeit verringerte sich in der Evolocumab-Gruppe gegenüber Placebo das relative Risiko für den primären Endpunkt signifikant um 15% (HR: 0,85; 95%KI: 0,79–0,92; p<0,001) (Abb. 5). Bei 9,8% der Patienten unter Evolocumab und bei 11,3% der Patienten mit Placebo trat eines der Ereignisse des primären Endpunkts (PEP) auf. [32] Unter Evolocumab reduzierte sich die Gesamtzahl der PEP-Ereignisse um 18% gegenüber Placebo. [33] Das relative Risiko für den wichtigsten sekundären Endpunkt verminderte sich unter Evolocumab verglichen mit Placebo um 20% (HR: 0,80; 95%KI: 0,73–0,88; p<0,001) (Abb. 6). Nicht signifikant waren dagegen die Endpunkte CV Tod (HR: 1,05) und Gesamtmortalität (HR: 1,04), wobei das Design der FOURIER-Studie nicht auf die Untersuchung dieser Einzelendpunkte ausgelegt war. [32] In der Evolocumab-Gruppe reduzierte sich im Vergleich zu Placebo das Schlaganfallrisiko um 21% und das für ischämische Schlaganfälle um 25%. Bei hämorrhagischen Schlaganfällen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Patienten unter Evolocumab und der Kontrollgruppe. [34] Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Studiengruppen in Bezug auf unerwünschte Ereignisse mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Ergebnisse waren in den wesentlichen Subgruppen konsistent, wie die Ergebnisse aus Subgruppenanalysen im Rahmen der FOURIER-Studie zeigten. [35–37] Zu den präspezifizierten Hochrisikosubgruppen gehörten zum Beispiel Patienten mit PAVK. Bei ihnen reduzierte sich unter Evolocumab das Risiko für den primären Endpunkt gegenüber Placebo signifikant um 21% (HR: 0,79; 95%KI: 0,66–0,94; p=0,0098). Bei jenen ohne PAVK betrug die Risikoreduktion 14% (HR: 0,86; 95%KI: 0,80–0,93; p=0,0003; p-Wert für Interaktion =0,40). Die Reduktion des absoluten Risikos für den primären Endpunkt betrug 3,5% mit PAVK und 1,6% ohne PAVK. [35]
In der Subgruppenanalyse zu Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) in unterschiedlichen Stadien zeigte sich, dass die Reduktionen des relativen Risikos (RRR) für den primären und den wichtigen sekundären Endpunkt mit Evolocumab im Vergleich zu Placebo in allen CKD-Stadien ähnlich waren. Die RRR (HR) für den primären Endpunkt betrugen bei erhaltener Funktion 0,82 (95%KI: 0,71–0,94), 0,85 (95%KI: 0,77–0,94) im Stadium 2 und 0,89 (95%KI: 0,76 –1,05) im Stadium ≥3 (p-Wert für Interaktion: 0,77). Für den wichtigen sekundären Endpunkt lagen die RRR (HR) bei erhaltener Funktion bei 0,75 (95%KI: 0,62–0,90), bei 0,82 (95%KI: 0,72–0,93) im Stadium 2 und bei 0,79 (95%KI: 0,65–0,95) im Stadium ≥3 (p-Wert für Interaktion: 0,75). [36]
In einer weiteren statistischen Analyse der FOURIER-Daten wurde nach Altersgruppen und Geschlecht differenziert. Die Rate der CV Ereignisse variierte geringfügig zwischen den Altersgruppen, die Reduktion des relativen Risikos von Evolocumab versus Placebo war jedoch unabhängig vom Alter der Patienten und konsistent für den primären und wichtigen sekundären Endpunkt. Frauen hatten eine niedrigere Rate für PEP-Ereignisse als Männer. Die RRR (HR) unter Evolocumab gegenüber Placebo für den primären Endpunkt beziehungsweise den wichtigsten sekundären Endpunkt waren bei Frauen (0,81 [95%KI: 0,69–0,95] beziehungsweise 0,74 [95%KI: 0,61–0,90]) im Vergleich zu Männern (0,86 [95%KI: 0,80–0,94] beziehungsweise 0,81 [95%KI: 0,73–0,90]) ähnlich (p-Werte für Interaktion: 0,48 beziehungsweise 0,44). Über alle Altersgruppen hinweg und bei beiden Geschlechtern gab es keine signifikanten Unterschiede beim Sicherheitsprofil zwischen der Evolocumab- und der Placebo-Gruppe − mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle. [37]
4.4.2. Risikoreduktion mit PCSK9-Synthese-Hemmern
Zum PCSK9-Synthese-Hemmer Inclisiran liegen derzeit noch keine Ergebnisse zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos vor, da die Endpunktstudien noch nicht abgeschlossen sind. [38,39] Erste Anhaltspunkte liefert eine explorative Analyse der ORION-11-Studiendaten. Dazu wurde ein kombinierter Endpunkt als eines der folgenden Ereignisse definiert: CV Tod sowie jegliches Anzeichen oder Symptom eines Herzstillstands, eines nichttödlichen MI und/oder Schlaganfalls. In der ORION-11-Studie waren insgesamt rund 1600 Patienten mit stabiler ASCVD oder einem entsprechenden Risikoäquivalent eingeschlossen. Der explorative Endpunkt trat bei 63 (7,8%) Patienten in der Inclisiran-Gruppe und bei 83 (10,3%) in der Placebo-Gruppe auf (Risk Ratio [RR]: 0,8; 95%KI: 0,6–1,0). Tödliche und nichttödliche Herzinfarkte traten bei 10 (1,2%) und Schlaganfälle bei 2 Patienten (0,2%) unter Inclisiran auf – gegenüber 22 (2,7%) tödlichen/nichttödlichen Herzinfarkten beziehungsweise 8 (1,0%) Schlaganfällen in der Placebo-Gruppe. [40] Sowohl in der ORION-10- als auch in der ORION-11-Studie waren die Nebenwirkungen in der Inclisiran- und der Placebo-Gruppe ähnlich – mit Ausnahme von Reaktionen an der Einstichstelle.[41]◼
Die Literatur zum Kapitel finden Sie im Online-Kurs unter www.med-diplom.ch
Zusammenfassung der vermittelten Lerninhalte
Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen tragen massgeblich zur kardiovaskulären Mortalität bei. Die Progression atherosklerotischer Plaques ist entscheidend für Plaque-Rupturen und nachfolgende akute kardiovaskuläre Ereignisse. Eine lipidsenkende Therapie kann die Progression und die Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques günstig beeinflussen. Eine rasche LDL-C-Senkung ist insbesondere bei Hochrisikopatienten nach einem ACS wichtig, um weitere kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Daten aus Statintherapiestudien zeigen, dass jedes mmol/l LDL-C-Senkung das kardiovaskuläre Risiko um 22% im Vergleich zu Placebo reduziert. In Endpunktstudien zur lipidsenkenden Therapie mit Statinen, Ezetimib und PCSK9-Antikörpern zeigte sich eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo.
Klinische Relevanz
Bei Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen trägt eine effektive lipidsenkende Therapie zu einer signifikanten Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei.
Seite 6XXXXX Symptome: auffällige Blässe, ständige Müdigkeit, Kon-zentrationsschwäche, häufige Infektionen, Rhagaden in den MundwinkelnSeite 7XXXXX der Patientin: 842-1.288 mg(Hb-Referenzbereich: 12-15 g/d,62x(12-9,7)x2,4+500=842,24;62x(15-9,7)x2,4+500=1288,64)Self Check AUFLÖSUNGLDL-C-Spiegel unter einer Therapie (mg/dl)
KHK + Diabetes
KHK + MetSyn oder IFG
KHK – ohne Diabetes, MetSyn oder IFG
Diabetes – ohne ASCVD
ohne Diabetes – ohne ASCVD
Abb. 2:Ereignisraten pro 1000 Personenjahre nach dem Ausmass der LDL-C-Reduktion im Zeitraum von sechs bis zehn Wochen nach einem Myokardinfarkt (SWEDEHEART-Studie). [17]Abkürzungen siehe AbkürzungsverzeichnisMACE
Gesamtmortalität
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse
Ereignisraten pro 1000 Personenjahre
60
40
20
0
keine Reduktion oder Zunahme
0–50% Reduktion
≥50% Reduktion
Abb. 3:Kumulative Ereignisrate des kombinierten primären Wirksamkeitspunkts der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie [25]Kumulative Inzidenz (%)
Überlegen Sie:Welche Lipid-assoziierten Parameter beeinflussen die Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch LDL-C-Senkung?Self-CheckJahre seit der Randomisierung
0 1 2 3 4
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
16
12
8
4
0
0 1 2 3 4
Alirocumab
Placebo
Hazard-Ratio: 0,85 (95% KI: 0,78–0,93)
p<0,001
Abb. 4:Kaplan-Meier-Kurve zur Gesamtmortalität als einem der sekundären Wirksamkeitsendpunkte der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie [32]Gesamtmortalität (%)
7
6
5
4
3
2
1
0
Placebo
Alirocumab
jede Ursache
Endpunkt
Gesamtmortalität
Jahre seit der Randomisierung
0 1 2 3 4
Kumulative Inzidenz (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36
Monate
0 1 2 3 4
16
12
8
4
0
Hazard-Ratio: 0,85 (95% KI: 0,79–0,92)
p< 0,001
6,0
5,3
9,1
10,7
14,6
12,6
Placebo
Evolocumab
Abb. 5:Kumulative Ereignisrate des kombinierten primären Wirksamkeitspunkts der FOURIER-Studie [32]Abb. 6:Kumulative Ereignisrate des wichtigsten sekundären Wirksamkeitspunkts der FOURIER-Studie [32]Kumulative Inzidenz (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Hazard-Ratio: 0,80 (95% KI: 0,73–0,88)
p<0,001
9,9
7,9
6,8
5,5
3,7
3,1
Placebo
Evolocumab
0 6 12 18 24 30 36
0 6 12 18 24 30 36
Monate
Tab. 1:ESC/EAS-Risikokategorien und LDL-C-Zielwerte[10]Abkürzungen siehe Abkürzungsverzeichnis