Journal Club

Der aktuelle Journal Club wurde für Sie von der Klinik für Urologie der Medizinischen Universität Innsbruck gestaltet. Im Journal Club werden neu publizierte Studien besprochen, die wesentlichen Einfluss auf die tägliche Arbeit haben oder diese künftig ändern werden.

ARASENS-Studie: verlängertes Gesamtüberleben durch die Dreifachtherapie ADT + Docetaxel + Darolutamid bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom

In dieser internationalen, randomisierten, prospektiven Phase-III-Studie wurden insgesamt 1306 Patienten mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) eingeschlossen und 1:1 randomisiert (Abb.1). Die Patienten erhielten entweder zweimal täglich 600mg Darolutamid oder ein entsprechendes Placebo zusätzlich zur Standardtherapie mit 6 Zyklen Docetaxel (75mg/m² im dreiwöchentlichen Abstand) und einer Androgendeprivationstherapie (ADT). Die Patientencharakteristika der beiden Studienarme zeigten keine signifikanten Unterschiede und das mediane Alter lag bei 67 Jahren. Bei 78% der Patienten zeigte sich in der primären Prostatabiopsie ein Gleason-Score von 8 oder höher und 86% waren zum Zeitpunkt der Diagnose bereits primär metastasiert, wobei Männer mit einem ECOG-Performancestatus >1 ausgeschlossen wurden. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS), während Zeiten bis zur Kastrationsresistenz, Folgetherapie oder Schmerzprogression sowie die Verträglichkeit als sekundäre Endpunkte herangezogen wurden. Als sekundärer Endpunkt wurde die Verträglichkeit der Therapie herangezogen.

Tatsächlich beobachteten die Studienautoren ein um 32,5% vermindertes Sterberisiko für die Patienten, die mit Dreifachtherapie behandelt wurden (HR: 0,675; 95% CI: 0,568–0,801; p<0,0001) bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil (Abb.2). Dieser Effekt zeigte sich in allen Subgruppen (z.B. unabhängig von Alter, Lokalisation der Metastasen oder Metastasierungszeitpunkt).

Neben dem primären Endpunkt profitierten Patienten im Darolutamidarm auch bezüglich der untersuchten sekundären Endpunkte.

Kommentar

In der ARASENS-Studie konnte ein deutlicher Vorteil der Triplettherapie aus ADT + Docetaxel + Darolutamid gegenüber einer Zweifachtherapie mit ADT + Docetaxel gezeigt werden. Ähnliche Ergebnisse konnten Fizazi et al. bereits in der PEACE-1-Studie für die Kombination Abirateron + Docetaxel + ADT demonstrieren, die im Gegensatz zur ARASENS-Studie ausschließlich primär metastasierte Patienten eingeschlossen hat. Allerdings waren auch Patienten mit einem ECOG-Performancestatus von 2 erlaubt, die für die ARASENS-Studie ausgeschlossen wurden. Für die klinische Praxis stellen die imposanten Daten der ARASENS-Studie wohl einen „Gamechanger“ für Chemotherapie-taugliche Patienten dar. Während die Ergebnisse von CHAARTED, STAMPEDE, LATITUDE, TITAN und ENZAMET das Ende der ADT-Monotherapie bedeutet haben, läuten nun PEACE-1 und ARASENS das Zeitalter der Dreifachtherapien für Patienten mit mHSPC ein. ◼

Quelle:

Smith MR et al.: Darolutamide and survival in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2022; 386(12): 1132-42

Inhibition der VEGF-A- und Interleukin-8-Signalkette und Antiandrogene beim Prostatakarzinom

Maxwell et al. berichten über neue Erkentnisse über Antiandrogene und Zytokine beim Prostatakarzinom. Die Expression des Androgenrezeptors beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist in der Regel hoch, mit Ausnahme von neuroendokrinen Tumoren. Der Androgenrezeptor ist oft sehr sensitiv und könnte mit geringen Mengen von Androgen aktiviert werden. Es ist bekannt, dass die Funktion des Androgenrezeptors von einigen Zytokinen gesteuert werden könnte. Dazu gehören Interleukin 6 (IL-6) und Interleukin 8 (IL-8). Die beiden Zytokine stimulieren die Funktion des Rezeptors und das Tumorwachstum. Die Expression von IL-6 und IL-8 steigt im Serum und Gewebe bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, daher sind die Versuche in dieser Arbeit klinisch relevant. In dieser Publikation von der Gruppe von David Waugh wurden die Ergebnisse von früheren Studien erweitert und die Bedeutung der Inhibition von IL-8 und VEGF („vascular endothelial growth factor-A“) für Antiandrogene wurde untersucht. Die Behandlung des Prostatakarzinoms durch Enzalutamid könnte in der Anfangsphase zu einer Inhibition von IL-8 und VEGF führen. Nach 28 Tagen ist eine weitere Gabe von Anti-VEGF notwendig, um die Bildung von neuen Blutgefäßen zu inhibieren. Diese Studien mit der Kombination von Enzalutamid und Anti-VEGF wurde mit LNCaP-Tumoren in vivo durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser wissenschaftlichen Arbeit zeigen, dass die Therapie des Prostatakarzinoms in der hypoxischen Umgebung eine Zusatzbehandlung gegen IL-8 und VEGF benötigt. Die Behandlung von Tumoren erfolgte mit Anti-IL-8- und VEGF- Antikörpern. In der hypoxischen Umgebung kommt es auch zu einer erhöhten Expression von Androgenrezeptoren. Dadurch konnte auch IL-8 aktiv die Tumorproliferation fördern. Die gleichzeitige Unterbrechung der Signalkette von IL-8 und VEGF ermöglicht eine konsistente Inhibition der Tumorzellen durch Enzalutamid. Die Inhibition von IL-8 und VEGF nach 14 Tagen Behandlung konnte als effektiv bezeichnet werden.

Ähnliche Experimente wurden auch in Enzalutamid-resistenten LNCaP-Tumoren durchgeführt. Es wurden in der Literatur unterschiedliche Mechanismen der Enzalutamidresistenz beschrieben. Einige Enzalutamid-resistente Tumoren weisen auch Androgenrezeptormutationen auf. In anderen Tumoren kommt es zu einer vermehrten Expression von kurzen Androgenrezeptoren, welche ohne Testosteron aktiviert werden können. Eine Therapie für die Enzalutamidresistenz ist noch nicht etabliert worden. Anti-IL-8- und Anti-VEGF-Behandlung konnte zu einer neuen therapeutischen Antwort nach der Behandlung mit Enzalutamid führen. Eine Kombination von Enzalutamid mit entweder Anti-VEGF- oder Anti-IL-8-Antikörpern führt zu einer starken Reduktion der Tumormasse.

Kommentar

Die Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms mit Enzalutamid hat zu wesentlichen Vorteilen für die Patienten geführt. Es gibt jedoch mehrere Faktoren, welche die Effizienz der Enzalutamidtherapie reduzieren. Zu diesen Faktoren gehören IL-8 und VEGF. Die beiden Substanzen führen zur Bildung von neuen Blutgefäßen. Die Ergebnisse dieser Studie haben auch Bedeutung für andere Antiandrogene, welche für die Therapie des Prostatakarzinoms verwendet werden. Diese Kombinationsbehandlung, wie in der Studie beschrieben, könnte auch zu einer Inhibition des konstitutiv-aktiven Androgenrezeptors AR-V7 führen. In weiteren Studien sollte auch die Rolle des IL-8-Rezeptors CXCR2 in der Therapie untersucht werden. CXCR2 ist vor allem für die neuroendokrine Differenzierung des Prostatakarzinoms verantwortlich. Neuroendokrine Prostatakarzinome werden zurzeit mit besonderem Interesse untersucht, weil antiandrogene Therapie keine Effekte auf diese Tumoren hat.

Obwohl es bekannt ist, dass die Androgene zu einer Stimulation des VEGF beim Prostatakarzinom führen können, haben die klinischen Studien mit dem Ziel, VEGF zu inhibieren, nicht zum erwarteten Erfolg geführt. So wurden die Phase-III-Studien mit Bevacizumab, Sunitinib und Lenalidomid vorzeitig unterbrochen. Die Ergebnisse dieser Arbeit, welche eine Doppelinhibition von IL-8 und VEGF beschreiben, sollten in klinischen Studien verwendet werden. Ein wichtiger Aspekt dieser Studie ist auch der Fokus auf die Tumorumgebung, in welcher mehrere Faktoren beschrieben worden sind, die die Angiogenese regulieren. Es ist zu erwarten, dass weitere klinische Translation von Ergebnissen von Maxwell et al. möglich sein wird. ◼

Medizinische Universität InnsbruckE-Mail: zoran.culig@i-med.ac.at◾0615

Quelle:

Maxwell PJ et al.: Attenuating adaprive VEGF-A and IL8 signaling restores durable tumor control in AR antagonist-treated prostate cancers. Mol Cancer Res 2022; 20(6): 841-53

RADICALS-HD-Studie: Dauer der Androgendeprivationstherapie mit postoperativer Strahlentherapie beim Prostatakarzinom

Die Bedeutung der Androgendeprivationstherapie (ADT) für Patienten, die eine Strahlentherapie (RT) als Erstbehandlung von Prostatakrebs erhalten sollen, ist allgemein bekannt und standardisiert. Im Gegensatz dazu besteht Unsicherheit über die Rolle und Dauer der ADT mit RT nach radikaler Prostatektomie (RP).

RADICALS-HD, Teil des RADICALS-Protokolls, war eine randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung der Anwendung und Dauer von ADT bei postoperativer RT. Die wichtigsten Eignungskriterien waren die Indikation für RT nach vorheriger RP und keine vorherige postoperative ADT. Vor der postoperativen RT wurden die Patienten in 3 Gruppen randomisiert: keine ADT, 6 Monate ADT oder 24 Monate ADT (Abb.3)

Der primäre Endpunkt war das metastasenfreie Überleben (MFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Zeit bis zur „Salvage“-ADT und das Gesamtüberleben (OS).

Von 2007 bis 2015 wurden 2839 Patienten in die Studie eingeschlossen. Das Durchschnittsalter war 66 Jahre. 23% der Patienten hatten nach der RP Stadium pT3b/T4; 20% hatten einen Gleason-Score ≥8 und der mediane PSA-Wert vor der RT war 0,22ng/ml. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9 Jahre. Im Vergleich von keiner vs. kurze ADT (6 Monate) verzögerte die ADT die Zeit bis zur „Salvage“-ADT (HR: 0,54; CI: 0,42–0,70), aber verlängerte weder MFS (HR: 0,89; 95%CI: 0,69–1,14; 79% vs. 80% ereignisfrei nach 10 Jahren) noch OS (HR: 0,88; 95%CI: 0,65–1,19). Im Vergleich von kurzer vs. lange (24 Monate) ADT verlängerte die lange ADT das MFS (HR 0,77; 95% CI: 0,61–0,97; 72% vs. 78% nach 10 Jahren; Abb.4) und verzögerte die Zeit bis zur „Salvage“-ADT (HR: 0,73; 95%CI: 0,59–0,91). Das OS wurde nicht verlängert (HR: 0,88; 95%CI: 0,66–1,17).

Kommentar

Bei Patienten mit postoperativer RT nach RP verlängerte die 24-monatige ADT gegenüber der 6-monatigen ADT sowohl die Zeit bis zur „Salvage“-ADT als auch das MFS. Im Gegensatz dazu verlängerte die 6-monatige ADT im Vergleich zu keiner ADT die Zeit bis zur „Salvage“-ADT, verlängerte jedoch nicht das MFS. Damit gibt es Hinweise dafür, dass einige Patienten von einer Intensivierung von keiner auf eine kurzzeitige ADT und andere von einer Intensivierung von einer kurzzeitigen auf eine langfristige ADT profitieren. Viele Patienten scheinen jedoch mit einer alleinigen oder einer kurzzeitigen Strahlentherapie gut zurechtzukommen. Wir brauchen bessere Ansätze und weitere Studien, um die Patienten auszuwählen, die eine Intensivierung am ehesten benötigen. Solche Ansätze wären z.B. genomische Klassifikatoren, klinisch-pathologische Merkmale wie Alter, Komorbiditäten, Gleason-Score, PSA-Verdopplungszeit u.v.m.◼

Medizinische Universität InnsbruckE-Mail: giulia.giannini@tirol-kliniken.at◾0615

Quelle:

ESMO 2022: LBA9 - Duration of androgen deprivation therapy (ADT) with post-operative radiotherapy (RT) for prostate cancer: First results of the RADICALS-HD trial (ISRCTN40814031). Ann Oncol 2022; 33(7): 808-69

STAMPEDE-Studie: intensivierte Systemtherapie mit ADT + Abirateron bei Hochrisikopatienten mit nicht metastasiertem, lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und geplanter EBRT („external beam radiotherapy“)

Patienten mit nicht metastasiertem, lokal fortgeschrittenem High-Risk-Prostatakarzinom stellen für uns alle eine besonders sensible Patientengruppe dar. Diese Patienten haben ein hohes Risiko für eine rasche Metastasierung und auch ein hohes Risiko, am Prostatakarzinom zu sterben. Eine „external beam radiotherapy“ (EBRT)mit Langzeit-ADT oder ein multimodales Vorgehen stellt derzeit die Standardtherapie dar. In der kürzlich publizierten Arbeit von Attard et al. wurden in Hinblick auf eine Intensivierung der Primärtherapie in diesem Patientenkollektiv zwei Arme der laufenden STAMPEDE-Studie vorzeitig ausgewertet.¹

Eingeschlossen wurden Patienten mit verifiziertem Prostatakarzinom ohne Hinweis auf Fernmetastasen in der konventionellen Bildgebung mit positiven Lymphknoten (cN1) oder, wenn Lymphknoten negativ, mindestens 2 High-Risk-Charakteristika (cT3/T4, Gleason-Score 8–10, PSA ≥40ng/ml). Zusätzlich eingeschlossen wurden Patienten mit PSA-Rückfall mit High-Risk-Charakteristika definiert als ≤12 Monate nach ADT oder ≥12 Monate ohne Therapie mit PSA ≥4ng/ml und einer PSA-Verdoppelungszeit von unter 6 Monaten oder einem PSA von ≥20ng/ml. Patienten dieser prospektiv angelegten, multizentrischen Studie wurden anschließend in zwei „Standard of Care“(SOC)-Gruppen (ADT für 3 Jahre) und zwei Therapiegruppen randomisiert. Eine Therapiegruppe erhielt zusätzlich zur SOC-Therapie Abirateron + Prednisolon (AAP) und die zweite Therapiegruppe SOC + APP + Enzalutamid, jeweils für 2 Jahre. Bestrahlung der Prostata war bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen empfohlen und bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasen verpflichtend. Als primärer Endpunkt wurde das metastasenfreie Überleben (MFS) gewählt und als sekundärer Endpunkt das Gesamtüberleben (OS).

Nach einem Follow-up von 6 Jahren konnte in der Therapiegruppe schließlich eine deutlich signifikante Verlängerung des metastasenfreien Überlebens mit 82% vs. 69% in der Kontrollgruppe (HR 0,53) erzielt werden (Abb.5). Ebenso konnte das OS in der Therapiegruppe signifikant verlängert werden (86% vs. 77%, HR: 0,6). Zu erwähnen bleibt, dass der Median von MFS und OS in allen Gruppen aktuell noch nicht erreicht wurde. In Hinblick auf Nebenwirkungen zeigte sich die Rate an Nebenwirkungen Grad ≥3 in den SOC-Gruppen bei 29–32% vs. 37% in der AAP-Gruppe und 57% in der APP+Enzalutamid-Gruppe. Anhand dieser Analyse mit 988 Patienten in beiden Kontrollarmen sowie mit 459 Patienten in der AAP-Gruppe und 527 Patienten in der AAP+Enzalutamid-Gruppe konnte somit ein klarer Vorteil für das MFS und OS für beide Kombinationstherapien gezeigt werden. Da sich die Ergebnisse beider Therapiearme jedoch nicht wesentlich unterschieden, es jedoch zu bedeutend mehr Nebenwirkungen Grad ≥3 in der Gruppe mit AAP+Enzalutamid kam, ist der zusätzliche Benefit von Enzalutamid als gering einzuschätzen.

Kommentar

Diese Metaanalyse konnte somit erstmalig den Vorteil einer intensivierten systemischen Therapie mit ADT und AAP in Kombination mit EBRT der Prostata bei nicht metastasierten lokal fortgeschrittenen Patienten mit ausgewählten Hochrisiko-Charakteristika zeigen, und zwar mit einer deutlichen Verlängerung des metastasenfreien sowie des Gesamtüberlebens (82% metastasenfreies Überleben nach 6 Jahren vs. 69%). Bei Patienten mit einem sehr hohen Risiko für einen raschen Progress sind dies bemerkenswerte Daten, die bereits rasch Einzug in die aktuellen EAU-Leitlinien 2022 gehalten haben.

Patienten ohne Metastasen, die nach vorheriger lokaler Therapie Rezidive entwickelt haben, sind unterrepräsentiert und es sind weitere Studien erforderlich, um den Nutzen der Kombinationstherapie in dieser Gruppe zu beantworten.◼

Medizinische Universität InnsbruckE-Mail: mona.kafka@tirol-kliniken.at◾0615

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IMmotion010: kein Vorteil in der adjuvanten Therapie beim RCC

Eines der großen Themen am heurigen ESMO in Paris war die adjuvante Therapie beim RCC. Über Jahre wurde dieses Thema in großen Studien immer wieder aufgegriffen und seit Jänner 2022 gibt es mit Pembrolizumab den ersten in Europa zugelassenen Wirkstoff für die adjuvante Therapie nach Nephrektomie (± Metastasektomie) beim High-Risk-RCC („renal cell carcinoma“). Eine der beiden großen Studien, die heuer zu diesem Thema am ESMO vorgestellt wurden, ist die IMmotion010, die die adjuvante Therapie mit Atezolizumab vs. Placebo bei High-Risk-RCC nach Operation vergleicht.

IMmotion010 ist eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie, die insgesamt 778 Patienten einschloss. Einschlusskriterien waren klarzellige RCCs, mit oder ohne sarkomatoide Komponente mit hohem Rezidivrisiko nach OP (± Metastasenchirurgie). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab 1200mg i.v. oder Placebo alle 3 Wochen für insgesamt 16 Zyklen oder ein Jahr. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS) in der ITT-Population (definiert als gesamte Studienpopulation). Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population, die Sicherheit und das ereignisfreie Überleben. Das mediane Follow-up betrug 44,7 Monate.

Das mediane DFS lag bei 57,2 Monaten bei Atezolizumab und 49,5 Monaten bei Placebo (Abb.6). Atezolizumab wurde gut toleriert, die häufigsten Grad-3–4-Nebenwirkungen in der Studie waren Diarrhö (1% Atezolizumab vs. 2% Placebo), Blutdruckerhöhung (2% Atezolizumab vs. 4% Placebo) und Hyperglykämie (3% Atezolizumab vs. 2% Placebo). Es traten keine neuen immuntherapieassoziierten Nebenwirkungen auf. 18% der mit Atezolizumab behandelten Patienten hatten ein SAE („serious adverse event“). Es wurden keine therapieabhängigen Todesfälle berichtet.

Die Studie zeigte keinen signifikanten Vorteil für eine adjuvante Therapie mit Atezolizumab bei High-Risk-RCC. Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht.

Kommentar

Seit der EMA-Zulassung für die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab bei High-Risk-RCC wird dieses Thema wieder vermehrt diskutiert. Interessant ist hier, dass bis dato einzig die Keynote-564-Studie ihren primären Endpunkt erreicht hat und sowohl die IMmotion010- als auch die CheckMate-914-Kohorte-A (adjuvante Therapie mit Nivolumab/Ipilimumab, Daten präsentiert am ESMO 2022, aktuell noch nicht publiziert) negativ ausfielen. Die Gründe hierfür verbleiben bis dato unklar. Denn alle 3 Studien waren sehr ähnlich aufgebaut. Ein interessanter Punkt zu Atezolizumab ist hier vielleicht, dass es im Vergleich zu den anderen Studienmedikationen der einzige PD-L1-Inhibitor ist, was die Frage aufwirft, ob eine PD-L1-Inhibition weniger effektiv in diesem Setting ist. Auch die Imvigor010-Studie konnte hier beim Urothelkarzinom keinen Vorteil zeigen. Eine weitere, nicht unwesentliche Frage besteht ganz generell im Stellenwert der adjuvanten Therapie bei High-Risk-RCC. Im klinischen Alltag stellen die Patienten, die von einer adjuvanten Therapie profitieren würden, sicher eine absolute Minderheit dar. Somit wird künftig vor allem die Patientenselektion immer wesentlicher.◼

Medizinische Universität InnsbruckE-Mail: gerald.klinglmair@tirol-kliniken.at

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Quelle:

• Powles T et al.: Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2020; 383(13): 1218-30 • Choueiri TK et al.: Adjuvant Pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell-carcinoma. N Engl J Med 2021; 385(8): 683-94 • Bellmunt J et al.: Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(4): 525-37

Finale der ABACUS-Studie – neoadjuvantes Atezolizumab und Biomarkeranalyse bei muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC)

Checkpoint-Inhibitoren finden bei Patienten mit inoperablem und metastasiertem Blasenkarzinom in der Zweitlinientherapie und bei Cisplatin-unfitten, Biomarker-positiven Patienten in der Erstlinientherapie bereits gut etabliert ihre Anwendung.

Im August 2022 wurden im „European Urology“ die finalen Analysen der ABACUS-Studie publiziert,¹ eine Phase-II-Studie, die das neoadjuvante Setting von zwei Zyklen des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab vor radikaler Zystektomie (RC) im muskelinvasiven Blasenkarzinom (MIBC) evaluierte und nun die finalen Ergebnisse des krankheitsfreien 2-Jahres-Überlebens (DFS), des Gesamtüberlebens (OS) und der Biomarkeranalysen präsentierte. 95 Patienten mit histologisch bestätigtem pT2-pT4aN0M0 MIBC, die nicht Cisplatin-fit waren oder keine zytotoxische Chemotherapie wünschten, wurden eingeschlossen und erhielten 1200mg Atezolizumab in zwei Zyklen zu je 21 Tagen. Zusätzlich wurden eine explorative Biomarkeranalyse und eine zirkulierende Tumorzell-DNA(ctDNA)-Analyse durchgeführt.

85 erhielten eine RC und 74% präsentierten sich mit pT2 MIBC. Der primäre Endpunkt des pathologisch vollständigen Ansprechens (pCR) betrug 31% in der Gesamtpopulation und 37% im PD-L1-positiven Status. Das 2-Jahres-DFS betrug 68%, bei pCR erhöhte sich dies auf 85%. Das 2-Jahres OS war 77%. Nicht überraschenderweise präsentierte sich ein höheres Tumorstadium (pT3–T4) bei Diagnose (p=0,045) oder nach RC (p<0,001) bzw. ein Lymphknoten-positiver Status (p<0,001) mit schlechterem Outcome.

Die sekundären Endpunkte inkludierten Korrelationen von assoziierten Biomarkern, wie dem Fibroblastaktivierungsprotein (FAP), dem Forkhead-Box-Protein P3 (FOXP3), PD-(L)1 und CD8+/CD39+-positiven T-Zellen. Der primäre PD-L1-Status korrelierte nicht signifikant mit dem rezidivfreien Überleben (RFS), dieses war jedoch signifikant assoziiert mit einem hohen Ausgangs-CD8+-Wert (p=0,007) und einem hohen FAP-Wert nach Immuntherapie (p=0,01). Eine positive Korrelation konnte zwischen ursprünglichen FOXP3 und CD8-Expression dargestellt werden, welche beide unter Immuntherapie anstiegen, jedoch nicht prädiktiv für ein Rezidiv waren. CtDNA-Positivität war 63% zu Studienbeginn, 47% nach neoadjuvanter Therapie und 14% postoperativ. Der ctDNA-Status war zu allen Zeitpunkten hochprognostisch und bei Patienten, die zur Diagnose und/oder nach neoadjuvanter Therapie ctDNA-negativ waren, zeigten sich keine Rezidive.

Kommentar

Zusammengefasst unterstützt diese finale Analyse der ABACUS-Studie bereits vorliegende Daten zum sich bahnenden Weg der Immuntherapie in das neoadjuvante Setting und gibt weiteren Aufschluss in der Landschaft der prognostischen Biomarker für ein Therapieansprechen. Die finalen Langzeitdaten des weiter untersuchten neoadjuvanten Settings von der Kombination von PD-1/PD-L1- und CTLA-4-Inhibitoren sind noch zu erwarten.² Zudem sind vielversprechende Phase-III-Studien mit der Kombination von Immuntherapie mit neoadjuvanter Chemotherapie derzeit am Rekrutieren (NCT03732677 – NIAGARA, NCT03924856 – KEYNOTE 866). Der Fokus der zukünftigen Wissenschaft sollte sich zusätzlich zu immer neuen Therapiekombinationen in den verschiedenen Settings zunehmend auf die Implementierung von immer noch fehlenden verlässlichen Markern zur personalisierten Therapieinduktion und zum Therapieansprechen konzentrieren. Nach der neoadjuvanten Behandlung hatten primär ctDNA-negative Patienten zu lediglich 3% ein Rezidiv nach RC, dies könnte zur Auswahl von Patienten für eine adjuvante Therapie im Rahmen eines Biomarkers dienlich sein. FOXP3 wird mit einer Resistenz gegenüber Immuntherapie assoziiert^3,4 und die Rolle der ctDNA nimmt einen größer werdenden Stellenwert in der Evaluation des Therapieansprechens ein.⁵ Die Studie zeigt zudem – auch bei keiner klinischen Signifikanz – die periinterventionelle Dynamik von Schlüsselproteinen auf; mit einer nachgewiesenen Korrelation zwischen FOXP3 und CD8 und FAP. Hier könnten in weiterer Zukunft neue Wege für die Analyse von potenziellen Markern des Therapieansprechens und der Rezidivdynamik entstehen.◼

◾0615

Quelle:

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Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab – „the rising star“ in der Erstlinie beim metastasierten Urothelkarzinom im Cisplatin-unfitten Status?

Die ersten Daten zur Keynote-869-/EV-103-Kohorte-K-Studie wurden rezent am ESMO 2022 präsentiert. Die Studie basiert auf den vielversprechenden Daten der EV-103-Kohorte-A, in welcher Enfortumab Vedotin (EV) + Pembrolizumab (Pembro) als Kombination bei Cisplatin-unfitten Patienten in der Erstlinie bereits eine objektive Ansprechsrate (ORR) von 73,3% erzielten und davon eine komplette Remission (CR) bei 15,3%.

Keynote-869 ist eine Phase-Ib/II-Studie, in der insgesamt 151 Cisplatin-unfitte Patienten eingeschlossen wurden. Es folgte eine 1:1-Randomisierung (EV vs. EV + Pembro). Der primäre Endpunkt war eine ORR nach RECIST-Leitline (v1.1). Sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Der Hauptgrund der „cisplatin-ineligibility“ war mit >60% eine reduzierte Nierenfunktion (CrCI 30–60ml/min). Mehr als 80% aller Patienten hatten viszerale Metastasen, ca. 40% aller Patienten zeigten einen positiven PD-L1-Status (CPS≥10). Die ORR lag bei 64,5% (EV + Pembro) und bei 45,2% (EV).

Bei 97,1% aller Patienten konnte PD-L1 unabhängig unter EV + Pembro eine Tumorreduktion erzielt werden. 65,4% aller Responder zeigten nach 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen (Tab.1). Das mediane PFS ist noch nicht erreicht, das mediane OS lag bei fast 2 Jahren mit genau 22,3 Monaten. Schwere therapieinduzierte Nebenwirkungen (NW) zeigten immerhin 23,7% aller Patienten unter EV + Pembro und 15,1% unter EV. Nicht zu unterschätzen sind therapieinduzierte NW, welche zum Tod unter EV + Pembro bei 3,9% führten (Pneumonitis, ARDS und Sepsis). Die häufigsten Nebenwirkungen waren kongruent mit der EV-301-Studie und beinhalteten das Fatiguesyndrom, Hautveränderungen, periphere Neuropathien und Hyperglykämien.

Kommentar

Die Tatsache, dass ca. 50% aller Patienten im metastasierten Status als Cisplatin-unfit laut Galsky-Kriterien eingestuft werden, stellt uns in der klinischen Praxis vor große Herausforderungen. Alternative therapeutische Konzepte in der Gruppe der Cisplatin-unfitten Patienten zeigen jedoch im Vergleich zur Cisplatin-haltigen Chemotherapie bis dato ein geringeres Ansprechen und somit ein kürzeres Überleben. Carboplatin-basierende Chemotherapien wie Gemcitabin/Carboplatin oder M-CAVI (EORTC 30986) sowie Checkpoint-Inhibitoren mit Pembrolizumab (Keynote-052) und Atezolizumab (Imvigor-210-Kohorte-1) als Monotherapie bei PD-L1-positiven Patienten (CPS ≥10 bzw. IC-Score ≥5) bilden in dieser Gruppe den derzeitigen Standard in der Erstlinie. Neue Hoffnung in der therapeutischen Landschaft bei Cisplatin-unfitten Patienten zeigen die Daten der Keynote-869-Studie mit der Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab. In dieser Phase-Ib/II-Studie wurden erstaunliche objektive Ansprechraten von >60% erzielt, davon 10% mit kompletter Remission. Im Unterschied zur Carboplatin-haltigen Chemotherapie und Immunmonotherapie (medianes OS: 9–16 Monate) lag das mediane Gesamtüberleben bei EV + Pembrolizumab bei unglaublichen 22,3 Monaten. Dennoch sind die therapieinduzierten Nebenwirkungen nicht zu unterschätzen und benötigen eine sehr gute Patienten-Arzt-Compliance.◼

◾0615

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CLEAR-Studie: Kombination von Lenvatinib plus Pembrolizumab auch in den aktuellsten Follow-up-Daten ein dominanter Spieler in der Erstlinientherapie des fortge-schrittenen Nierenzellkarzinoms

Die ersten Ergebnisse der Keynote-581-Studie wurden bereits im April 2021 publiziert. Insgesamt wurden 1069 Patienten in drei Gruppen (1:1:1) randomisiert. Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie Lenvatinib und Pembrolizumab (LenPem) wurde mit dem bisherigen Goldstandard Sunitinib (als auch dem dritten Arm aus der Kombination mit Lenvatinib und Everolimus) bei zuvor unbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (RCC) untersucht.¹ Hierbei konnte das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten im LenPem-Arm um 61% (HR: 0,39; p<0,0001) und das Gesamtüberleben (OS) um 34% (HR: 0,66; p=0,0049) im Vergleich zu der Sunitinib- Gruppe verbessert werden. Noch eindrucksvoller waren die Ergebnisse bzgl. der objektiven Ansprechrate (ORR) von 71% mit der vollständigen Ansprechrate (CR) von 16%.¹

Demgegenüber ist die höhere Rate an unerwünschten Nebenwirkungen Grad ≥3 zu setzen, die in 82,4% der Fälle bei Patienten auftraten, welche mit LenPem und in 71,8% der Fälle bei Patienten, welche mit Sunitinib behandelt wurden. So mussten auch aufgrund von Nebenwirkungen bei 68,8% der Patienten die Therapie mit Lenvatinib mittels einer Dosisreduktion angepasst werden.¹ Über einen medianen Beobachtungszeitraum von 12,9 Monaten konnte wiederum für die Patienten unter der LenPem-Therapie eine bessere Lebensqualität im Vergleich zu den Patienten unter Sunitinib-Therapie beobachtet werden. Dies äußerte sich vor allem darin, dass nicht nur das Gesamtwohlbefinden besser war, sondern auch einzelne Symptome wie Müdigkeit, Atemnot, Schmerzen sowie gastrointestinale Nebenwirkungen seltener und auch später auftraten.²

Eine weitere interessante Analyse wurde zum sog. PFS2 auf dem Konogress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 präsentiert. Hierbei handelt es sich um die Zeit von der Randomisierung in der Studie bis zur Progression in der nächsten Therapielinie. Die Ergebnisse bezogen sich auf das mediane Follow-up von 26,6 Monaten. Das PFS2 war hierbei im LenPem-Arm nicht erreicht worden, während es im Sunitinib-Arm 28,7 Monate gewesen sind (HR: 0,50; p<0,0001).³

Schlussendlich wurden auf dem rezent abgehaltenen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2022 Daten nach einem medianen Follow-up von 33,7 Monaten präsentiert. Die Ergebnisse sind auch hier positiv geblieben, mit einem signifikant längeren PFS bei Patienten unter der Therapie mit LenPem im Vergleich zu Patienten unter der Therapie mit Sunitinib (23,3 Monate vs. 9,2 Monate). Auch die Gesamtansprechrate (ORR) ist bei Patienten mit LenPem-Therapie höher; 71% vs. 36,1%. Verglichen mit den Daten der Primäranalyse konnten zudem eine leicht verbesserte CR-Rate von 17,2% sowie weiterhin eine stabile mediane Ansprechdauer (26 Monate im LemPem-Arm vs. 14,7 Monate im Sunitinib-Arm) nachgewiesen werden (Tab.2).⁴

Kommentar

Zusammengefasst bestätigen die aktualisierten Daten der CLEAR-Studie die klinisch bedeutende Effektivität von LenPem und bekräftigen den Einsatz dieser Kombinationstherapie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem RCC. Aber nicht nur hinsichtlich der Effektivität, sondern auch hinsichtlich einer verbesserten Lebensqualität und langfristigen Wirksamkeit im Sinne des PFS2 etabliert sich die Lenvantinib-Pembrolizumab-Kombination als Behandlungsoption der ersten Wahl.◼

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1 Motzer R et al.: CLEAR trial investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021; 384(14): 1289-1300 2 Motzer R et al.: Health-related quality-of-life outcomes in patients with advanced renal cell carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus versus sunitinib (CLEAR): A randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2022; 23(6): 768-80 3 Voss MH et al.: Impact of subsequent therapies in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) receiving Lenvatinib plus Pembrolizumab (LEN + PEMBRO) or Sunitinib (SUN) in the CLEAR study. J Clin Oncol 2022; 40(16): ESMO 2022 Abstract No. 4514 4 Porta CG et al.: Updated efficacy of Lenvatinib plus Pembrolizumab vs. Sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma in the CLEAR study. Ann Oncol 2022; 33(7): 660-80, ESMO 2022 Abstract No. 1449MO

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Patienten (N=1306)

·mHSPC

·ECOG-PS 0 oder 1

·Kandidaten für ADT und Docetaxel

Stratifizierung

·Erkrankung: M1a vs. M1b vs. M1c

·ALP < vs. 2 ≥ ULN

Docetaxel x 6

ADT + Docetaxel + Darolutamid

Median, NE (95 % CI: NE-NE)

1:1

Randomisierung

(N=1305)

FPFV: Nov. 2016

LPFV: Juni 2018

Docetaxel x 6

Placebo zweimal täglich + ADT

Darolutamid 600 mg zweimal täglich + ADT

Primäranalyse

Endpunkte

Primär: Gesamtüberleben

Sekundär:

·Zeit bis CRPC

·Zeit bis zur Schmerzprogression

·SSE-freies Überleben

·Zeit bis zum ersten SSE

·Zeit bis zum Beginn einer nachfolgenden systemischen antineoplastischen Therapie

·Zeit bis zur Verschlechterung krankheitsbedingter körperlicher Symptome

·Zeit bis zum Einsatz von Opioiden an ≥ 7 aufeinanderfolgenden Tagen

·Sicherheit

Datenschnitt

25.10.2021

62,7 %

50,4%

Placebo + ADT + Docetaxel

Median, 48,9 Monate (95 % CI: 44,4-NE)

Hazard-Ratio für Tod: 0,68

(95 % CI: 0,57–0,80; p < 0,001)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Patienten, die überlebt haben (%)

Monate seit Randomisierung

Anzahl unter Risiko

Darolutamid

Placebo

651 645 637 627 608 583 570 548 525 509 486 468 452 432 432 367 139 56 9 0 0

654 645 630 607 580 565 535 512 488 470 441 434 402 383 343 218 107 37 6 1 0

Patienten

·mit nicht metastasiertem Adenokarzinom der Prostata, welche sich einer radikalen Prostatektomie unterzogen haben

·mit postoperativer Strahlentherapie

·mit postoperativem PSA-Wert von 0–2 ng/ml oder weniger

UND

mindestens ein bestimmter Risikofaktor:

·pathologisches T-Stadium 3 oder 4

·Gleason-Score 7–10

·positive Schnittränder

·präoperativer PSA-Wert von 10 ng/ml oder mehr

R

A

N

D

O

M

I

S

I

E

R

U

N

G

Kein ADT („keine“)

6 Monate ADT („kurz“)

24 Monate ADT („lang“)

Endpunkte der Wirksamkeit

Primärer:

·metastasenfreies Überleben (MFS)

Sekundäre:

·Zeit bis „Salvage“-ADT

·Gesamtüberleben

2839 Patienten, davon 492 in

3-Wege-Randomisierung

2007–2015

Nach 10 Jahren:

MFS 72 % kurzfristig

gegenüber 78 % langfristig

Absoluter MFS-Vorteil 6 %

Kein statistisch signifikanter OS-Vorteil nachgewiesen

Number needed to treat: ∼17

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

HR: 0,77 (95 % CI: 0,61–0,97) p = 0,03

RT = STHT

Anteil an Freiheit von Ereignissen

Zeit seit Randomisierung (Jahre)

RT = LTHT

A

Metastasenfreies Überleben(%)

100

80

60

40

20

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

SOC plus Abirateron und Prednisolon mit oder ohne Enzalutamid

SOC

Zeit seit Randomisierung (Monate)

988 950 894 836 767 550 329 172 53 9

0 8 11 14 26 201 387 522 632 673

0 30 83 138 195 237 272 294 303

SOC

Unter Risiko

Zensiert

Ereignis

SOC plus Kombinationstherapie

Unter Risiko

Zensiert

Ereignis

986 948 917 884 839 672 369 198 71 14

0 21 28 31 45 225 460 615 737 792

0 17 41 71 102 139 157 173 178 180

B

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

DFS durch Ermittler (%)

Hazard-Ratio für Wiederauftreten der Erkrankung oder Tod

0,55 (98,72 % CI: 0,35–0,85)

p < 0,001

Zeit (Monate)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Anzahl unter Risiko

Atezolizumab

Placebo

390 360 322 306 288 272 265 257 244 234 222 218 194 171 124 100 75 48 22 6 1

388 343 305 294 275 268 254 243 232 226 216 209 187 161 121 91 56 33 15 3 NE

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N: Anzahl eingeschlossener Patienten nach Studienprotokoll

NE: nicht schätzbar

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