Indikationserweiterung für Brukinsa® (Zanubrutinib) beim MZL
Der erste Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor
Der Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor Zanubrutinib erhielt kürzlich die EU-Zulassung für die Therapie des Marginalzonenlymphoms auf Basis der MAGNOLIA-Studie. Zanubrutinib zeigte eine hohe Ansprechrate mit dauerhafter Krankheitskotrolle und günstigem Sicherheitsprofil. Somit steht erstmalig eine zugelassene Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit für vorbehandelte MZL-Patienten in Europa zur Verfügung.
Das MZL zählt zu den reifen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen1 und wird in drei Subtypen unterteilt: extranodales, nodales und splenisches MZL.2 Viele MZL- Patienten erleiden serielle Rückfälle, es besteht Bedarf an neuen Wirkstoffen.
Hochselektiver BTK-Inhibitor derzweiten Generation
Am 28.10.2022 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für die Be- handlung von MZL-Patienten, die zuvor mindestens eine Anti-CD20-basierte Therapie erhalten hatten.3 Zanubrutinib ist ein hochspezifischer BTK-Inhibitor, der kovalent an einen Cystein-Rest (C481) im aktiven Zentrum der Kinase bindet.4
Im Vergleich zu Ibrutinib, einem BTK-Inhibitor der ersten Generation, besitzt Zanubrutinib eine verbesserte Bioverfüg- barkeit5 und weist eine größere BTK-Se- lektivität auf mit minimaler Off-Target- Hemmung.6 Zanubrutinib zeigt eine ver- gleichbare bis bessere Wirksamkeit, eine überlegene Sicherheit sowie Vorteile bei der Lebensqualität bei Patienten mit Morbus Waldenström.5,10 Die Behandlung mit Zanubrutinib war mit einer geringeren Inzidenz an Vorhofflimmern verbunden. Diese klinischen Beobachtungen stehen im Einklang mit einer geringeren Off-Target-Hemmung von Zanubrutinib, einschließlich HER2, CSK (Vorhofflimmern), EGFR (Diarrhö) und TEC (Vorhofflimmern, Blutungen).5
Die empfohlene Gesamttagesdosis von Zanubrutinib beträgt 320mg, die entweder ein- oder zweimal täglich verabreicht wird, und bietet somit Flexibilität bei der Dosierung.5,7 Zanubrutinib ist weniger anfällig für eine Veränderung der Pharmakokinetik durch intrinsische und extrinsische Faktoren (z.B. Nahrung, Protonenpumenhemmer).5
Phase-II-Zulassungsstudie MAGNOLIA
Insgesamt 68 MZL-Patienten mit min- destens einer vorangegangenen Anti- CD20-basierten Therapie erhielten zwei- mal täglich 160mg Zanubrutinib.2 Das mediane Alter der Patienten betrug 70 Jahre (27,9% ≥75 Jahre), 52,9% waren männlich, 92,7% hatten einen ECOG PS≤1. Etwas mehr als ein Drittel (38,2%) wies jeweils ein extranodales und nodales MZL auf, 17,6% ein splenisches, bei 6% war der Subtyp unbekannt. Die Patienten hatten im median zwei Vortherapien (27,6%≥drei Vortherapien).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 68% (95% CI: 55,6–79,1), beurteilt durch ein unabhängiges Komitee.*,7 Die hohe ORR war in allen MZL-Subtypen beobachtbar (extranodal: 64%, nodal: 76%, splenisch: 66,7%, unbekannt: 50%). Insgesamt 26% der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen (CR) und 42% ein partielles (PR).7 Hohe Ansprechraten wurden auch bei Patienten beobachtet, die traditionell schlecht ansprachen (Alter ≥75 Jahre, Bulky Disease ≥5cm, refraktäre Erkrankung, nodaler MZL-Subtyp). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten. Die mediane Ansprechdauer (DOR) sowie PFS und OS waren noch nicht erreicht. Insgesamt 72,9% der ansprechenden Patienten wurden nach 24 Monaten als ereignisfrei eingeschätzt.7 Die 24-Monats-PFS-Rate betrug 70,9% (PET und/oder CT), die 24-Monats-OS-Rate 85,9%.2
Zanubrutinib wurde von den Patienten gut toleriert, belegt durch die geringe Ra- te an AE-bedingten Therapieabbrüchen (5,9%). Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion aufgrund eines unerwünschten Ereignisses notwendig. Die häufigsten Nebenwirkungen von klinischem Interesse waren Infektionen (alle Grade: 45,6%; Grad ≥3: 16,2%) und Blutungen (alle Grade: 36,8%; Grad ≥3:0%). Vorhofflimmern oder -flattern trat selten auf (alle Grade: 2,9%; Grad ≥3: 1,5%). Das Sicherheitsprofil war konsistent zur Phase-III-ASPEN-Studie (n=201), bei der Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) oder bislang unbehandeltem (TN) Morbus Waldenström, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind, geprüft wurde.9
Zanubrutinib ist der einzige speziell bei MZL zugelassene BTKi und erwies sich bei Patienten mit MZL als wirksam, wie die hohen ORR- und CR-Raten zeigten, mit günstigem Sicherheitsprofil.◼
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Progressionsfreies Überleben (PFS, %)
Zeit (Monate nach erster Dosis)
Patienten
unter Risiko
Abb. 1: MAGNOLIA-Studie. Kaplan-Meier Kurve. PFS unter einer Zanubrutinib-Behandlung für R/R MZL-Patienten. Modifiziert nach Opat S et al.8
66 63 58 49 48 46 45 45 42 37 37 37 33 29 2 0
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Kommentar
MZL sind eine heterogene Gruppe von B-Zell-Lymphomen, von denen das extranodale MZL (eMZL) des mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (auch MALT-Lymphom genannt) mit etwa 8% aller neu diagnostizierten Lymphome den häufigsten Subtyp darstellt. Deutlich seltener (bis 2%) ist das splenische MZL, gefolgt vom nodalen MZL (etwa 1%). Trotz der unterschiedlichen klinischen Charakteristika und Verläufe wurden MZL aufgrund ihrer Seltenheit bisher in klinischen Studien mit anderen indolenten Lymphomen quasi in einen Topf geworfen und nicht weiter nach Subtypen stratifiziert. Abgesehen von der H.-pylori-Eradikation in der Therapie des eMZL des Magens ist das Vorgehen kaum standardisiert und es existieren in Europa bisher keine spezifisch zugelassenen Therapien. Während durch die FDA in den USA die Kombination Rituximab/Lenalidomid zugelassen ist, hat die EMA sie nur für das follikuläre, nicht aber für das Marginalzonenlymphom zugelassen. Aufgrund des indolenten klinischen Verlaufs, der langen Lebenserwartung und dem meist sehr guten Allgemeinzustand ist bei diesen Patienten v.a. ein geringes Nebenwirkungsspektrum wünschenswert. Die Zulassung des BTK-Inhibitors Zanubrutinib im Rezidiv nach Anti-CD20-Therapie bedeutet hier einen echten Fortschritt im therapeutischen Armamentarium.
Kommentar
Das MZL ist ein seltenes indolentes Non-Hodgkin-Lymphom, bei dem der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragungsweg konstitutiv aktiviert ist. Die systemische Behandlung geschieht häufig in Anlehnung an follikuläre Lymphome mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper allein oder in Kombination mit Chemotherapie. Die meisten Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung erleiden jedoch serielle Rückfälle, sodass es einen hohen Bedarf an neuen Wirkstoffen und Kombinationstherapien gibt. Umso erfreulicher sind die Studienergebnisse der MAGNOLIA-Studie, bei der Zanubrutinib, ein „Next generation“-BTK-Inhibitor, bei Patienten mit R/R MZL untersucht wurde, die zuvor ≥1 Therapielinien erhalten haben, darunter mindestens ein anti-CD20-basiertes Regime. 68 Patienten wurden in der Studie behandelt und zeigten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 28 Monaten eine Gesamtansprechrate von 68,2% und eine CR-Rate von 25,8%. Nach 12 Monaten wiesen 93,0% ein anhaltendes Ansprechen auf, die PFS-Rate nach 15 Monaten betrug 82,5%. Die Behandlung wurde gut vertragen, wobei die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse (AE) Grad 1 oder 2 waren. Zanubrutinib ist bei Patienten mit R/R MZL eine effiziente zielgerichtete Therapie mit hohen Ansprechraten, die in allen untersuchten Subgruppen vergleichbar und dauerhaft waren. Durch die hohe BTK-Selektivität scheint Zanubrutinib auch ein besseres Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil als die bisherigen Behandlungsoptionen zu haben, sodass es eine klinisch relevante Ergänzung zu den verfügbaren Therapien darstellt.
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